基因检测与肿瘤个体化治疗
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ALK
MET MSI 21基因
肿瘤个体化治疗进展
个体化靶向治疗篇 个体化化学治疗篇 预后评估篇
个体化靶向治疗
肺癌个体化治疗进展
一线治疗
– 驱动基因导向的个体化治疗 – 替代样本基因检测
二线治疗
– EGFR-TKI 使用是否需要进行EGFR突变检测？
驱动基因导向NSCLC个体化治疗
● 某些肿瘤是由于单一致癌基因的异常激活而形成并依赖于该异常基因的激活。这种现 象称为致癌基因依赖。
+
物
靶标检测
疗效监测
时间 靶标检测是实现个体化治疗的前提和基础
传统治疗
个体化治疗
预后
疗效 毒性 疗效
化疗 药物代谢
靶向 预后评估
肿瘤个体化治疗相关靶标
对化疗药物是否敏感 对特定药物的代谢
快/慢/有毒 对靶向药物是否敏感
复发风险/转移
ERCC1 TUBB3 RRM1
TYMS DPYD UGT1A1
EGFR VEGFR
Decrease or increase from baseline (%)
WJTO无G论340一5 代多还西是他赛二代TKI，62无% :论32国% 内还(H是R 0国.52外) ，
35.5 : 38.8月 (HR 1.18)
EURTAC
卡吉都西铂在他/顺滨重铂/多复西诉他赛说同58一% :个15故% 事！9(H.7R:05..327月)
19.3 : 19.5月 (HR 1.04)
10147例中国NSCLC患者 EGFR,KRAS,PI3K,BRAF基因突变分布谱
其中350例双突变，296例同时携带敏感突变+耐药突变， 占EGFR敏感突变的7.3%。
FORM SUEREXAM DATA, 2014
ALK融合基因
➢目前ALK检测的标准为FISH，约4-8%的非小细胞肺癌有该突变，在不吸 烟未发生EGFR突变的肺腺癌中约30%发生EML4-ALK融合突变； ➢克唑替尼是针对ALK和MET靶点的酪氨酸激酶抑制剂，该药用在EML4ALK突变的晚期非小细胞肺癌患者是，显示出非常高的疾病控制率（90% ）。
Shc Grb2
Sos-1
Ras Raf
MEKK-1
MKK-7
MEK
JNK
ERK
抑制凋亡 促进增殖 血管生成 侵袭转移
精品医学ppt
14
EGFR靶向药物与KRAS突变
KRAS 是 EGFR 信 号 转 导 通 路中的一个关键的下游调节因子 。 KRAS突变存在于（15-30% ）非小细胞肺癌患者中，且发生 该突变的患者预后普遍较差。
OPTIMAL
卡铂 吉西他滨
83% : 36%
13.7 ：4.6月 (HR 0.16)
22.7 : 28.9月 (HR 1.04)
LUX-LUNG3
顺铂 培美曲塞
13.6 ：6.9月
NA
61% : 22%
(HR 0.47)
LUX-LUNG6
源自文库吉西他滨 /顺铂
66.9% ： 23%
11 ：5.6 月 HR = 0.28
● 超过50%的肺癌患者携带驱动基因（ Drive gene ）。 ● 某些驱动基因异常激活可以共存,目前已发现3%左右的患者同时存在一种以上的驱动
基因异常。
Johnson BE, et al. 2013 ASCO Abstract 8019.
Cancer Cell 21, March 20, 2012
基因检测与肿瘤个体化治疗
医学模式的转变
经验医学
个体化医学
个体化治疗的理念
individualized Diagnosis
The right treatment for the right person at the right time.
个体化治疗的优势
再换药
疾
病
换药
严
重
程
选药
度
确诊
适合的药
确诊
PFS
OS TKI CT
IPASS M+
卡铂 紫杉醇
71% : 47%
9.5 : 6.3月 (HR 0.48)
21.6 : 21.9月 (HR 1.0)
NEJ002
卡铂 紫杉醇
74% : 31%
10.8 : 5.4月 (HR 0.30)
27.7 : 26.6月 (HR 0.89)
顺铂
9.6 : 6.6月
在研究EGFR突变与吉非替尼治 疗 进 展 期 NSCLC 患 者 的 疗 效 间 的关系的研究中，也发现了 KRAS基因点突变。研究表明， KRAS基因突变与靶向药物的原 发性耐药有关。
J Clin Oncol.2005;23:5900-9..
EGFR TKI耐药 与EGFR E20/KRAS/BRAF/PI3K突变相关
卡铂 / 紫杉醇 EGFR M- (n=85)
0.6
1.5
5.5
6.3
9.5
0.4
0.2
0.0
0
4
8
12
16
20
24
自随机时间 (月)
Mok T et al. Ann Oncol 2008; 19 (suppl 8): Abstract #LBA2.
EGFR信号通路
PTEN PI3-K
AKT
mTOR
EGFR：肺癌经典靶点
单抗类： 西妥昔单抗（爱必妥） 帕尼单抗（维克替比） 尼妥珠单抗（泰欣生) ……
TKI类： 吉非替尼（易瑞沙) 厄洛替尼（特罗凯) 埃克替尼（凯美纳）
……
N Engl J Med 2008;359:1367-80.
研究
吉非替尼 厄洛替尼 阿法替尼
八项随机研究
药物
对照组
ORR
Shaw AT et al. J Clin Oncol. 2009;27:4247-53；Shaw AT, et al. Lancet Oncol. 2011;12:1004-1012 Soda M, et al. Nature. 2007;448:561-566.
克唑替尼对ALK+的NSCLC疗效
Yang JC et al ASCO 2012, Wu YL et al ASCO 2013
EGFR突变阴性患者使用EGFR-TKI 增加疾病进展风险
无进展概率
吉非替尼 EGFR M+ (n=132)
1.0
吉非替尼 EGFR M- (n=91)
卡铂 / 紫杉醇 EGFR M+ (n=129)
0.8
HR=0.95, p=0.7593
Mok et al NEJM 2009, Lee et al WCLC 2009, Mitsudomi et al Lancet Oncology 2010, Maemondo NEJM 2010, Zhou et al ESMO 2010, Rosell Lancet Oncol 2012,
MET MSI 21基因
肿瘤个体化治疗进展
个体化靶向治疗篇 个体化化学治疗篇 预后评估篇
个体化靶向治疗
肺癌个体化治疗进展
一线治疗
– 驱动基因导向的个体化治疗 – 替代样本基因检测
二线治疗
– EGFR-TKI 使用是否需要进行EGFR突变检测？
驱动基因导向NSCLC个体化治疗
● 某些肿瘤是由于单一致癌基因的异常激活而形成并依赖于该异常基因的激活。这种现 象称为致癌基因依赖。
+
物
靶标检测
疗效监测
时间 靶标检测是实现个体化治疗的前提和基础
传统治疗
个体化治疗
预后
疗效 毒性 疗效
化疗 药物代谢
靶向 预后评估
肿瘤个体化治疗相关靶标
对化疗药物是否敏感 对特定药物的代谢
快/慢/有毒 对靶向药物是否敏感
复发风险/转移
ERCC1 TUBB3 RRM1
TYMS DPYD UGT1A1
EGFR VEGFR
Decrease or increase from baseline (%)
WJTO无G论340一5 代多还西是他赛二代TKI，62无% :论32国% 内还(H是R 0国.52外) ，
35.5 : 38.8月 (HR 1.18)
EURTAC
卡吉都西铂在他/顺滨重铂/多复西诉他赛说同58一% :个15故% 事！9(H.7R:05..327月)
19.3 : 19.5月 (HR 1.04)
10147例中国NSCLC患者 EGFR,KRAS,PI3K,BRAF基因突变分布谱
其中350例双突变，296例同时携带敏感突变+耐药突变， 占EGFR敏感突变的7.3%。
FORM SUEREXAM DATA, 2014
ALK融合基因
➢目前ALK检测的标准为FISH，约4-8%的非小细胞肺癌有该突变，在不吸 烟未发生EGFR突变的肺腺癌中约30%发生EML4-ALK融合突变； ➢克唑替尼是针对ALK和MET靶点的酪氨酸激酶抑制剂，该药用在EML4ALK突变的晚期非小细胞肺癌患者是，显示出非常高的疾病控制率（90% ）。
Shc Grb2
Sos-1
Ras Raf
MEKK-1
MKK-7
MEK
JNK
ERK
抑制凋亡 促进增殖 血管生成 侵袭转移
精品医学ppt
14
EGFR靶向药物与KRAS突变
KRAS 是 EGFR 信 号 转 导 通 路中的一个关键的下游调节因子 。 KRAS突变存在于（15-30% ）非小细胞肺癌患者中，且发生 该突变的患者预后普遍较差。
OPTIMAL
卡铂 吉西他滨
83% : 36%
13.7 ：4.6月 (HR 0.16)
22.7 : 28.9月 (HR 1.04)
LUX-LUNG3
顺铂 培美曲塞
13.6 ：6.9月
NA
61% : 22%
(HR 0.47)
LUX-LUNG6
源自文库吉西他滨 /顺铂
66.9% ： 23%
11 ：5.6 月 HR = 0.28
● 超过50%的肺癌患者携带驱动基因（ Drive gene ）。 ● 某些驱动基因异常激活可以共存,目前已发现3%左右的患者同时存在一种以上的驱动
基因异常。
Johnson BE, et al. 2013 ASCO Abstract 8019.
Cancer Cell 21, March 20, 2012
基因检测与肿瘤个体化治疗
医学模式的转变
经验医学
个体化医学
个体化治疗的理念
individualized Diagnosis
The right treatment for the right person at the right time.
个体化治疗的优势
再换药
疾
病
换药
严
重
程
选药
度
确诊
适合的药
确诊
PFS
OS TKI CT
IPASS M+
卡铂 紫杉醇
71% : 47%
9.5 : 6.3月 (HR 0.48)
21.6 : 21.9月 (HR 1.0)
NEJ002
卡铂 紫杉醇
74% : 31%
10.8 : 5.4月 (HR 0.30)
27.7 : 26.6月 (HR 0.89)
顺铂
9.6 : 6.6月
在研究EGFR突变与吉非替尼治 疗 进 展 期 NSCLC 患 者 的 疗 效 间 的关系的研究中，也发现了 KRAS基因点突变。研究表明， KRAS基因突变与靶向药物的原 发性耐药有关。
J Clin Oncol.2005;23:5900-9..
EGFR TKI耐药 与EGFR E20/KRAS/BRAF/PI3K突变相关
卡铂 / 紫杉醇 EGFR M- (n=85)
0.6
1.5
5.5
6.3
9.5
0.4
0.2
0.0
0
4
8
12
16
20
24
自随机时间 (月)
Mok T et al. Ann Oncol 2008; 19 (suppl 8): Abstract #LBA2.
EGFR信号通路
PTEN PI3-K
AKT
mTOR
EGFR：肺癌经典靶点
单抗类： 西妥昔单抗（爱必妥） 帕尼单抗（维克替比） 尼妥珠单抗（泰欣生) ……
TKI类： 吉非替尼（易瑞沙) 厄洛替尼（特罗凯) 埃克替尼（凯美纳）
……
N Engl J Med 2008;359:1367-80.
研究
吉非替尼 厄洛替尼 阿法替尼
八项随机研究
药物
对照组
ORR
Shaw AT et al. J Clin Oncol. 2009;27:4247-53；Shaw AT, et al. Lancet Oncol. 2011;12:1004-1012 Soda M, et al. Nature. 2007;448:561-566.
克唑替尼对ALK+的NSCLC疗效
Yang JC et al ASCO 2012, Wu YL et al ASCO 2013
EGFR突变阴性患者使用EGFR-TKI 增加疾病进展风险
无进展概率
吉非替尼 EGFR M+ (n=132)
1.0
吉非替尼 EGFR M- (n=91)
卡铂 / 紫杉醇 EGFR M+ (n=129)
0.8
HR=0.95, p=0.7593
Mok et al NEJM 2009, Lee et al WCLC 2009, Mitsudomi et al Lancet Oncology 2010, Maemondo NEJM 2010, Zhou et al ESMO 2010, Rosell Lancet Oncol 2012,