抗乙肝病毒核苷类药物

Yun-Fan Liao:Antiviral Therapy.2009;14:13-22
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应答不佳者应在治疗中调整治疗方案
“ 研究表明，核苷类药
物治疗早期应答不佳者，存 在潜在的耐药危险，需要在 治疗过程中调整治疗方案， 这对那些由于经济因素初治
Yun Fan Liaw
Review Antiviral Therapy.2009
换为LAM 100mg/d (n=25)
无反跳
Alb(g/L) PLT(109/L) HBV DNA (cps/ml) ETV 疗程
继续ETV治疗 （n=25）
继续LAM治疗 （n=19）
继续LAM治疗 （n=1） 换ETV（n=4） 加ADV（n=1)
转换治疗后4、12、24、48、72、96周分别检测HBV DNA和 生化指标
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试验设计：病人流向
50例患者ETV 0.5mg/d治疗>6M ALT正常&HBV DNA不可测 1：1随机 继续ETV 0.5mg/d 治疗 (n=25)
无反跳
试验设计：病人特征
参数 年龄 性别(男性%) ETV n=25 49(23-56) 20(80%) LAM n=25 50(22-62) 16(64%)
在可检测水平的患者转换为LdT后的疗效
Rifeat Safadi,Qing Xie.,Yagang Chen.et al: Liver Int. 2011:667-675
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研究设计
LAM 100mg/d 治疗3-12月
N=122 N=124
换LdT 600mg/d 继续LAM 100mg/d
基线 随机（1：1） 24周 初始分析 52周 分析
Rifeat Safadi,Qing Xie.,Yagang Chen.et al: Liver Int. 2011:667-675
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研究结果
24W LdT N=122 HBVDNA （log10cps/ml)(SE) HBV DNA不可测, n/N(%) HBV DNA下降值 (log10cps/ml)(SE) HBeAg消失 n/N(%) HBeAg 血清转换 n/N(%) ALT复常 n/N(%) 治疗失败n/N(%) 3.8(0.19) 49/121(40) -1.9(0.18) 8/81(10) 8/81(10) 26/53(49) LAM N=124 5.1(0.26) 39/124(31) -0.9(0.27) 7/81(9) 6/81(7) 36/53(68) P值 <0.001 0.097 <0.001 0.569 0.364 0.067 LdT N=122 4.2(0.25) 56/121(46) -1.5(0.28) 15/81(19) 12/81(15) 32/53(60) 6/122(5) 52W LAM N=124 5.9(0.30) 38/124(31) -0.1(0.31) 11/84(14) 8/84(10) 27/53(51) 25/124(20) P值 <0.001 0.005 <0.001 0.277 0.095 <0.001 <0.001
3 to 4
>4
203 146 57 63
83 79 115 175 178 157 18 20 16 24 10 23
治疗24周时血清 HBV DNA 水平
Lai CL, et al. 57th Annual Meeting of AASLD， 2006; Abstract 91. 7
早期应答不佳后续耐药危险很高
全球随机、双盲、多中心研究， 中国有多家医院参与
Rifeat Safadi,Qing Xie.,Yagang Chen.et al: Liver Int. 2011:667-675
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研究背景
LdT 的Ⅲ期临床研究结果显示了其比 LAM 更强的
抗乙肝病毒效果和更低的耐药发生率
本研究为Ⅲb研究，观察LAM治疗后HBV DNA仍
24周HBV DNA<3log，2年耐药率依然较高
70
HBeAg(+)
HBeAg(-)
60 45 30 20 12 2 5 <QL 6 50 56
发生耐药的患者比例（%）
60 50 40 30 20 9 25 24 29 41
替比夫定 拉米夫定
10
0
4
<QL n=
QL- 3
3 to 4
>4
QL -3
Rifeat Safadi,Qing Xie.,Yagang Chen.et al: Liver Int. 2011:667-675
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研究结果
24W LdT N=122 HBVDNA （log10cps/ml)(SE) HBV DNA不可测, n/N(%) HBV DNA下降值 (log10cps/ml)(SE) HBeAg消失 n/N(%) HBeAg 血清转换 n/N(%) ALT复常 n/N(%) 治疗失败n/N(%) 3.8(0.19) 49/121(40) -1.9(0.18) 8/81(10) 8/81(10) 26/53(49) LAM N=124 5.1(0.26) 39/124(31) -0.9(0.27) 7/81(9) 6/81(7) 36/53(68) P值 <0.001 0.097 <0.001 0.569 0.364 0.067 LdT N=122 4.2(0.25) 56/121(46) -1.5(0.28) 15/81(19) 12/81(15) 32/53(60) 6/122(5) 52W LAM N=124 5.9(0.30) 38/124(31) -0.1(0.31) 11/84(14) 8/84(10) 27/53(51) 25/124(20) P值 <0.001 0.005 <0.001 0.277 0.095 <0.001 <0.001
Байду номын сангаас肝硬化
HBeAg+ SB（umol/L） ALT(U/L)
反跳
3(12%)
5(20%) 9(2-46) 27(12-45) 45(40-48) 187(101-466) <60 11(6-24)
1(4%)
4(16%) 10(7-16) 22(13-38) 46(42-49) 193(54-256) <60 13(6-25)

相同：

在没有抑制病毒更强、耐药率更低的药物时使用拉米夫定 地区发展不平衡，经济条件决定了必须继续首选拉米夫定 患者不知晓，医生主导下单用LAM或ADV 很多地区初始联合使用LAM和ADV
5

区别：

治疗48周病毒学应答不佳率很高
Lampertico P. Journal of Hepatology, 2009(50):644-647 6
James Fungus,et al: Hepatology. 2011;53:1148-1153
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结果出乎意料
ETV-ETV组在所有观察时间段维持疗效，未发生耐药变异
ETV-LAM 组在 12-96周之间，有 6 例（ 6/25,34% ）发生
了病毒反弹，HBV DNA水平大于最低检测限
EASL. J Hepatol (2012), http://dx.doi.org/10.1016/j.jhep.2012.02.010.
初治选择了高耐药或低效核苷类药物


LAM是第一个上市的抗乙肝病毒核苷类药物，迄今 仍然有大量慢性乙型肝炎患者使用着LAM，中国仍 然有大量患者继续初始使用LAM，而欧美和日本肝 病学会指南均把LAM和ADV确定为非一线药物。 中国现状与发达国家有同亦有别：
48. 缪晓辉 中国实用内科杂志 2011, 31(6):424-426
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各种核苷类药物可以互换吗？

低耐药和高耐药核苷类药物互换？ 核苷类和核苷酸类互换？ Or，随意互换？
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ETV治疗有效者转换为LAM？
James Fungus,et al: Hepatology. 2011;53:1148-1153
Yun-Fan Liao:Antiviral Therapy.2009;14:13-22
患者广泛选择拉米夫定的国
家（或地区）来说尤其应如 此。”
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耐药可抵消抗病毒治疗的长期获益
25 20
安慰剂(n=215) YMDD变异 (n=209)49% 野生株(n=221)
21%
疾病进展发生率(%)
15 10 5 0
APASL:
For primary treatment failure (mo 3) or suboptimal response (mo 6), stop and switch to a more potent Nuc or add-on a Nuc without cross resistance if LAM, LdT or ADV was used (IIIA)
抗乙肝病毒核苷类药物 转换治疗探索
1
优选还是首选？
2
EASL 的意见
APASL与EASL的分歧
无论是LAM/LdT治疗24周时的部分应答，还是ADV治疗48周时的部分应答，EASL
2012指南推荐的A1级方案均为换用更强效的无交叉耐药位点的药物（ETV或TDF）
In patients receiving lamivudine or telbivudine (drugs with a low genetic barrier to resistance) with a partial virological response at week 24 or in patients receiving adefovir (moderately potent drug that engenders relatively late emergence of resistance) with a partial response at week 48, change to a more potent drug (entecavir or tenofovir), preferentially without cross-resistance, is recommended (A1).
13%
5%
0
6
12
月
18
24
30
36
10
耐药负担不仅仅是经济负担
除直接经济成本 以外的经济负担 疾病进展 心理负担
治疗相关的交 通、误工、误 餐等其他费用
多次或反复出 现病毒学或生 化学反弹，可 导致疾病进展
耐药患者产生 的心理负担增 加，超过病情 长期稳定者
缪晓辉 中国实用内科杂志 2011, 31(6):424-426
ETV-LAM组发生病毒反弹的6例中,有3例检出耐LAM突变
位点，2例为M204I,1例为M204V
结论：对ETV的早期理想应答者转换为LAM并不
再转换为恩替卡韦？
能减轻经济负担
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James Fungus,et al: Hepatology. 2011;53:1148-1153
LAM应答不佳者转换为LdT？
Rifeat Safadi,Qing Xie.,Yagang Chen.et al: Liver Int. 2011:667-675
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研究结果
24W LdT N=122 HBVDNA （log10cps/ml)(SE) HBV DNA不可测, n/N(%) HBV DNA下降值 (log10cps/ml)(SE) HBeAg消失 n/N(%) HBeAg 血清转换 n/N(%) ALT复常 n/N(%) 治疗失败n/N(%) 3.8(0.19) 49/121(40) -1.9(0.18) 8/81(10) 8/81(10) 26/53(49) LAM N=124 5.1(0.26) 39/124(31) -0.9(0.27) 7/81(9) 6/81(7) 36/53(68) P值 <0.001 0.097 <0.001 0.569 0.364 0.067 LdT N=122 4.2(0.25) 56/121(46) -1.5(0.28) 15/81(19) 12/81(15) 32/53(60) 6/122(5) 52W LAM N=124 5.9(0.30) 38/124(31) -0.1(0.31) 11/84(14) 8/84(10) 27/53(51) 25/124(20) P值 <0.001 0.005 <0.001 0.277 0.095 <0.001 <0.001