药物动力学与药效动力学的相互关系

药物到达和离开受体部位的速度，影响药物 作用的起效时间和作用持续时间。因此，研 究药物动力学和药效动力学之间的相互关系， 具有很大的临床意义。
研究方法上，在确定剂量与效应关系后，可 根据药物动力学模型，研究经时过程血药浓 度和效应的关系。
将药物动力学和药效动力学结合起来，增加 作用部位的效应室，组成药物动力学和药效 动力学结合模型，简称PK-PD模型。它通 过血药-时间-效应三者数据的测定，经模型 分析，可拟合出血药浓度及其效应经时过程 的曲线，推导出产生效应部位的药物浓度， 定量地反映其与效应的关系。
的一半时所对应血药浓度。m为一常数，它反
映出浓度-效应关系曲线的形态。
（7-1-5）式和描述酶反应动力学的 Michaelis-Menton方程有点类似，它揭示了 药理效应可能受受体数量和活性的限制，也 可被药物饱和而存在一个最大值。式中的E C5m0 和m实际上是药物的特性常数。
不同的药物具有其特定的 E C5m0 和m值。 E C5m0 对于估算和确定药物的治疗浓度范围具有指导 意义，而m值则能反映出药物在一定浓度范围 内，药理效应的变化趋势。m值越大，曲线越 陡，表示效应随浓度变化的幅度越大。
E m lg C e （7-1-1）
式中E表示药理效应强度，m为直线的斜率．C 为血药浓度，e为常数。
解 lgC得：
lg C E e m
（4-1-2）
假设用一室模型静脉注射给药来ຫໍສະໝຸດ Baidu析，其血 药浓度和时间的关系如下：
lg
C
lg
C0
kt 2.303
（4-1-3）
设血药浓度等于 C0 时，其对应的药理效
有些药物的血药浓度和药理效应不能用（71-4）式来作近似的描述。必须严密地用整 个药效曲线来表示。
根据药效-剂量曲线的特点（图4-1-2），药理效应 在血药浓度很低时，其强度增加不明显，而当血药 浓度达到一定值后，会出现明显的增强，但该显著 增强的趋势，随着血药浓度的不断增加又逐渐减小， 并趋近于最大值，这就是所谓的S形曲线。许多药 物在体内的药效-剂量曲线都符合S形曲线的特点。
应强度为 E0 ，将（7-1-2）和（7-1-3）式
合并得：
E e E0 e kt
m
m 2.303
上式整理得:
E
E0
kmt 2.303
(7-1-4)
（7-1-4）式描述了时间与药理效应之间的 关系。当血药浓度随着时间呈指数函数衰减 时，药理效应则按km的恒定速率衰减，表现 出线性动力学的特性。这时可根据血药浓度 随时间的变化来推测药理效应的变化规律， 许多药物都具有这样的药效动力学性质。
有时剂量增加，疗效并不增强，甚至会导致 血药浓度的飓升，出现意想不到的后果，因 此需要研究血药浓度和药理效应之间的关系 以及在不同血药浓度情况下，药理效应的各 种表现形式。
1．血药浓度和药理效应呈线性相关
剂量和药效之间的关系可用下图1，2来表示， 图1描述了随着血药浓度的增加，药效也逐 渐增强，最终达到一个最大值。
4-1-1 药效与血药浓度曲线
4-1-2 药效与血药浓度半对数曲线
图2描述了用同样的数据，以药效对血药浓 度的对数作图，可得到一个S型曲线。
许多药物的治疗浓度范围通常落在其药理效应 强度达到20%-80%所对应的血药浓度范围内 （图2），这时的药理效应强度和血药浓度的 对数呈现良好的线性关系．可采用近似直线关 系来处理。即：
PK-PD模型已用于抗心律失常、降压、镇静、 肌松、利尿和降糖等药物的药物动力学和药 效动力学分析。
一、血药浓度和药理效应的关系
一般认为，多数药物随着服药剂量的增加， 体内血药浓度按比例升高，其药理效应也相 应增强。因此当药物治疗未出现预期的临床 疗效时，医生通常是加大给药剂量。
血药浓度-药理关系往往比较复杂。药理效 应的大小不仅与血药浓度有关，而且更与效 应部位浓度有直接关系。但血药浓度和疗效 之间并不是一个简单的比例关系，随意加大 剂量，往往并不能获得预期效果。
第七章
药物动力学与药效动力学的相互关系
药物动力学和药效动力学是按时间同步进 行的两个密切相关的动力学过程。
药物动力学研究揭示药物的体内过程，对于 了解药物体内作用的特点，设计新药和合理 用药都具有重要意义。
但是，一个药物的最终价值是药物的药理效应。 药效动力学是研究药物对机体的作用原理与规律的 科学，它主要描述药理效应是加何随血药浓度变化的， 对药理效应的时间过程进行分析。 一般只根据经验观察起效时间、药理作用强度与持 续时间，它们与药物动力学参数的关系大多未被定量 研究。
药物对机体发生作用的基础是药物先与机 体中特殊的靶体结合，再影响靶体产生药效， 这种能与药物结合并发生效应的靶体也即 “广义的受体”。
药物的药理效应强度与药物在受体部位的药 物浓度有关。药物在受体部位的浓度尽管不 等于血药浓度，但在体内药物分布平衡时， 二者随药物剂量变化而变化，随时间按比例 衰减。
如何描述S形曲线的特点，进一步揭示药
理效应和血药浓度之间的关系，最初由
A.V.Hill提出了用如下方程来描述：
E Emax.C m EC5m0 C m
（7-1-5）
式中E为血药浓度等于C时所对应的药理效应强
度； Emax 为药理效应强度的最大值，即当C
∞ 时的E值；E C5m0 为药理效应强度达最大值
如给未麻醉志愿者静脉注射（＋）-筒箭毒 碱0.1-0.2mg/kg后，以抬头、手握力、吸气 等指标，测定肌肉收缩抑制百分率，这些药 理作用都与时间成线性关系，而且它们的斜 率都相等（图3）。
图4-1-3静注筒箭毒碱后正常肌活性抑制与时间的关系
o:抬头
：手握力
：吸气量
2.血药浓度和药理效应呈非线性
同样根据（7-1-5）式，其药理效应经时 变化规律可用下式来描述：
E
Emax.C0mekmt EC5m0 C0m.ekmt
（7-1-6）
利用（7-1-5）式，可根据血药浓度和药理效 应数据，对药动学和药效学关系进行研究。对 （7-1-5）式进行变换得：
E Emax E
Cm EC5m0
（7-1-7）