手性拆分剂及其手性药物色谱拆分技术的应用进展_梁娴

手性拆分剂及其手性药物色谱拆分技术的应用进展

梁娴，王慧文

(安徽省蚌埠市食品药品检验所，安徽蚌埠233000)

关键词：手性拆分；手性拆分剂；色谱拆分法

近三十年上市的新药中，手性药物占有很大比例，手性药物拆分技术应用广泛，发展也日趋完善。手性拆分（Chiral Resolution）也称作光学拆分（Optical Resolution），亦或称作外消旋体拆分，为立体化学上，用以分离外消旋化合物成为两个不同的镜像异构物的方法［1］。例如反应停事件中：药物沙利度胺（反应停）是以对映体的混合物用作缓解妊娠反应药物，造成许多服用过此药的孕妇产下畸婴，经研究发现（R）-沙利度胺具有镇静和缓解妊娠反应作用，而（S）-沙利度胺可酶促水解成邻苯二甲酰谷氨酸并渗透到胎盘，干扰叶酸的合成，产生强致畸作用。如果能在药物沙利度胺投放市场前就发现R、S构型手性异构体的性质差别并经分离提纯后用药，就可以避免这样的事故。

对手性化合物的识别、拆分或合成。需要有能够对被研究的手性化合物（客体分子）进行选择性识别或结合的手性化合物（主体分子），这样的主体分子被称为手性选择剂（手性拆分剂），手性拆分剂是具有多重识别位点的手性化合物。1手性拆分剂（手性选择剂）

根据化学结构不同可以分为：天然多糖及其衍生物（包括环糊精、纤维素、淀粉等多糖衍生物制备的手性固定相）、大环抗生素（主要有利福霉素B、利托菌素A、万古霉素及其衍生物和氨基糖苷类等等）、人工合成的手性大环配体（以N、P、S、Se等杂原子作为给电子原子的聚醚类冠状大环化合物、含氮的大环多胺）、配体交换复合物、手性表面活性剂（包括天然的和合成的两类。天然的包括胆酸盐、毛地黄皂苷、皂角苷等；人工合成的包括十二烷酰氨基酸钠等）、亲和手性选择剂（包括多肽、蛋白质、糖蛋白和相应的生物聚合物）等［2］。如黄碧云等［3］以羟乙基-β-环糊精为手性选择剂，确立了苯磺酸氨氯地平对映体的手性拆分方法。马桂娟等［4］以L-异亮氨酸聚合物手性配体交换固定相对DL-氨基酸进行了有效拆分。

根据作用机制不同还可以分为手性流动相添加剂（Chiral Mobile Phase Additives，CMPA）、手性固定相（Chiral Stationary Phase，CSP）、手性衍生化试剂（Chiral Derivatization Reagents，CDR）三类。CDR属于间接法使用手性选择剂，以共价键和手性物质结合，在分子内构建手性环境，对手性试剂的纯度要求很高，产物往往不可逆生成；CMPA和CSP属于直接法使用手性选择剂，在分子间构建手性环境，与手性物质基于分子间作用力（氢键、范德华力、π-π或偶极作用）、包结作用构成非对映异构体，所形成的非对映异构体具有可逆性脱去手性选择剂的性质。

CMPA是在流动相中加入手性试剂，利用手性试剂与各对映体结合的稳定常数的不同以及药物与结合物在固定相上分配系数的不同来进行分离的方法。常用的有：环糊精及其衍生物、冠醚、配位基手性选择剂、手性离子对添加剂、蛋白质、大分子抗生素等［5］。如贾绍栋等［6］建立了以手性冠醚为手性选择剂，分离吉米沙星对映体的方法。

CSP是先将高纯度的手性试剂化学键合到固定相上，键合后的固定相与药物对映体形成复合物，再根据复合物的稳定常数不同而获得分离的拆分方法，分离的效率和洗脱顺序取决于复合物的相对强度。根据化学结构类型的不同可以将手性固定相分为：（1）纤维素类固定相；（2）“刷型”手性固定相或称Pirkle型手性固定相；（3）环糊精类手性固定相；（4）蛋白质型手性固定相；（5）大环抗生素型手性固定相；（6）配体交换型手性固定相；（7）冠醚类手性固定相等；也可以根据手性固定相与被拆分的对映异构体间的作用机制进行分类：（1）基于氢键、π-π或偶极吸引等相互作用形成配合物进行

［11］Jhaveri KS，Wong F，Ghai S，et al．Comparison of CT histogramanaly-sis and chemical shift MRI in the characterization of indeterminate

adrenal nodules［J］．AJR，2006，187（5）：1303－1308．

［12］Ho LM，Paulson EK，Brady MJ，et al．Lipid-pooradenomas on unen-hanced CT：does histogram analysis increase sensitivity compared with

a mean attenuation threshold［J］．AJR，2008，191（1）：234－238．［13］Halefoglu AM，Bas N，Yasar A，et al．Differentiation of adrenal ade-nomas from nonadenomas using CT histogram analysis method：a pro-spective study［J］．Eur J Radiol，2010，73（3）：643－651．

［14］Park BK，Kim CK，Kim B，et al．Comparison of delayed enhanced CT and chemical shift MR for evaluating hyperattenuating incidental ad-renal masses［J］．Radiology，2007，243（2）：760－765．

［15］Blake MA，Kalra MK，Sweeney AT，et al．Distinguishing benign from malignant adrenal masses：multi-detector row CT protocol with10-minute delay［J］．Radiology，2006，238（2）：578－585．

［16］Lin XZ，Miao F，Li JY，et al．High definition CT gemstone spectral imaging of the brain：initial results of selecting optimal monochromat-ic image for beam-harding artifacts and image noise reduction［J］．J

Comput Assist Tomogr，2011，35（2）：294－297．［17］惠萍，王新江，崔志鹏，等．CT能谱成像在消除金属移植物伪影中的应用价值［J］．中华放射学杂志，2011，45（8）：740－742．［18］吴华伟，程杰军，李剑颖，等．CT能谱成像定量碘基物质图对肺栓塞的诊断价值［J］．中华放射学杂志，2011，45（8）：727－730．［19］叶晓华，周诚，吴国庚，等．CT能谱单能量成像对不同肝脏肿瘤检出影响的初步探讨［J］．中华放射学杂志，2011，45（8）：718－722．［20］李铭，郑向鹏，李剑颖，等．甲状腺结节的能谱CT研究［J］．中华放射学杂志，2011，45（8）：780－781．

［21］刘金刚，刘亚，李丽新，等．CT能谱成像在诊断肿瘤淋巴结转移和肿瘤性质中的作用［J］．中华放射学杂志，2011，45（8）：731－735．［22］张晓鹏．探索的精神与乐趣———CT能谱成像临床应用研究中的思考［J］．中华放射学杂志，2011，45（8）：709－712．

［23］刘婧，王鹤，王霄英，等．双能CT成像鉴别肾上腺良恶性病变的初步研究［J］．放射学实践，2012，27（3）：242－245．

［24］林晓珠，陈克敏，吴志远，等．CT能谱成像在鉴别胰腺寡囊型浆液性囊腺瘤与粘液性囊性肿瘤中的价值［J］．中华放射学杂志，2011，45（8）：713－717．

（收稿日期：2012－05－20，修回日期：2012－10－16）

·

241

·安徽医药Anhui Medical and Pharmaceutical Journal2013Jan;17(1)