周新《2019年难治性哮喘诊治指南解读》

IL-5在炎症通路中的核心作用
IL-5为与嗜酸性粒细胞联系最紧密的Th2细胞因子1,2 IL-5受体在嗜酸性粒细胞和嗜碱性粒细胞的表面均有表达1 在嗜酸性粒细胞的存活与细胞凋亡抑制过程中起着关键作用1,3 在嗜碱性粒细胞的发育和功能活性方面起调节作用1 IL-5R的激活会导致细胞因子、嗜酸性粒细胞颗粒蛋白及白三烯的释放，引 起组织损伤以及炎症通路的激活1,3
对T2靶向 治疗几乎 无应答
(L)由于各地有差异，需要查看各地生物靶向药物治疗的标准
目前已获批用于T2-高 中重度持续性哮喘的 靶向药物
治疗 奥马珠单抗
美泊利单抗 Reslizumab benralizumab Dupilumab
作用机理
指征
给药和途径
不良效果
抗IgE；防止IgE与肥大 细胞和嗜碱性粒细胞上 的受体结合
阻止IL-5与其受体结合 .建议AEC≥400细胞/Μl
抗IL-5：与IL-5受体α结 合，促使嗜酸性粒细胞 和嗜碱性粒细胞凋亡
≥12岁重度嗜酸粒细胞性哮喘， 对GINA第4-5级治疗无反应 建议AEC≥300细胞/μL
抗IL-4R：与IL-4受体α 结合；阻断IL-4和IL13
≥12岁重度嗜酸粒细胞性哮喘， 对GINA第4-5级治疗无反应 建议AEC≥150细胞/μL和/或 FeNO水平≥25ppb
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(L)由于各地有差异，需要查看各地生物靶向药物治疗的标准
重度哮喘表型的评估与治疗
6b、 考虑附加靶向2型炎症的生物制剂
抗IgE治疗
患者符合重度过敏性哮喘使用抗IgE 治疗的标准吗？ • 皮肤点刺试验或特异性IgE阳性L • 总IgE和体重在剂量范围表以内L • 过去一年有急性发作L
IL-5是肺部调控嗜酸性粒细胞迁移、存活的关键因子
Eotaxins
IL-5
GM-CSF
Extracellular matrix
IL-4
TSLP IL-3
IL-33
2019年难治性哮喘诊治指Βιβλιοθήκη Baidu解读
周新 上海交通大学附属第一人民医院
2019 GINA—诊断与管理 难治性哮喘与重度哮喘
GINA——主要内容
定义 影响
流行病学 决策树
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定义
• 未控制哮喘
未控制哮喘包括以下至少一点： 症状控制不佳(频繁的症状或使用缓解药物，行动受限，夜间因哮喘而醒来) 频繁发生需要口服糖皮质激素的急性发作(≥2次/年) ，或需要住院的严重急性发作(≥1次/年)
McGregor MC,et al.Am J Respir Crit Care Med. 2019 Feb 15;199(4):433-445.
抗IgE治疗通过阻断IgE与受体结合
抑制炎症级联反应中的多个步骤
气道管腔
过敏原
IgE与靶向治疗
内皮细胞
树突状细胞
循环 嗜碱性粒细胞 嗜酸性粒细胞
B细胞
活化 B细胞
ADCC
嗜酸性粒细胞
减少活化的白介素 抗IL-5抗体： Mepolizumab Reslizumab
嗜碱性粒细胞
ADCC：抗体依赖的细胞介导的细胞毒，一种免疫杀伤机制；NK细胞：自然杀伤细胞 1.Tan LD, et al.J Asthma Allergy. 2016 Apr 4;9:71-81. 2.Mukherjee M, et al.World Allergy Organ J. 2014 Dec 4;7(1):32.
抗IgE治疗
重度过敏性哮喘
抗IL-5/抗IL5R治疗
重度嗜酸性粒细胞性哮喘
抗IL4R治疗
重度嗜酸性粒细胞性哮喘 或需要使用OCS维持治疗
考虑是否首先使用抗IgE、抗IL-5/抗IL5R或抗IL4R治疗，在治疗方案之间选择时考虑以下几点：患者是否 满足当地医保支付标准、哮喘应答预测因素、花费、给药频率、给药途径(SC或IV；潜在的自我管理)、患 者偏好
临床试验中过敏反应的风险 约为~0.1-0.2%
抗IL-5：与IL-5配体结合； ≥12岁重度嗜酸粒细胞性哮喘， 对GINA无第4-5级治疗无反应
阻止IL-5与其受体结合 建议AEC≥150-300 细胞/Μl
q4周SC100mg
很少引起过敏反应：可引起 带状疱疹的激活
抗IL-5：与IL-5配体结合； ≥12岁重度嗜酸粒细胞性哮喘， 对GINA第4-5级治疗无反应
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流行病学
24%
GINA 4-5 级治疗
17%
难治性哮喘
=GINA 4-5级治疗 +症状控制差
3.7%
重度哮喘
=GINA 4-5级治疗+症状控制差+ 依从性和吸入技术良好
• 一项描述性观察性研究，纳入2011年荷兰65个药品数据库使用高强度处方药治疗(高剂量ICS和LABA或中等至高剂 量ICS联合OCS和LABA)的成人患者，代表全部人口的3%(500,500居民)。向5,002例患者发送调查问卷，对其中 2,312利患者进行了分析。 哮喘的诊断和哮喘控制程度来源于问卷调查，以确定难以控制的哮喘患者。在60例依从 患者(处方使用≥80%)的随机样本中评估吸入技术。症状难以控制，依从治疗，吸入技术正规的哮喘患者被认定为 重度难治性哮喘患者。旨在调查重度难治性哮喘的患病率2
IL-5和IL-5Rα与靶向治疗
以IL-5为特异性靶点的哮喘药物作用机制
• 通过与IL-5受体的α链(IL-5Rα)结合，阻断嗜酸性粒细胞活化1,2 • 抗IL-5Rα治疗与NK细胞或巨噬细胞上的FcgRⅢα区域高亲和力结合，增加ADCC作用1
抗IL-5Rα抗体： Benralizumab
自然杀伤细胞 或NK细胞
FeNO≥25ppbL • 或因为使用OCS维持治疗
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选择一种符合标 准的治疗；至少 治疗4个月并评 估治疗应答情况
延长试验至 6-12个月
不确定
哮喘 应答 良好？
否
是
对T2靶向 治疗应答
良好
停止附加治疗 如符合标准， 考虑转换其他 T2靶向制剂
q4周按体重给药3mg/kg 临床试验中过敏反应的风险
静脉注射;
约为~0.3%
q4周3次给药SC30 mg； 很少引起过敏反应
随后是q8周
q2周SC 200或300mg
很少引起过敏反应：注射部 位反应(高达18%)和嗜酸性 粒细胞增多(4-14%)的发生 率更高
• AEC，absolute blood eosinophil count，绝对血嗜酸性粒细胞计数；YR，year，年；IU， international unit，国际单位；SC，subcutaneous ，皮下；IL， Interleukin，白细胞介素；GINA，global Initiative for Asthma，哮喘全球倡议；IV，intravenou，静脉注射
• 难治性哮喘
尽管已使用GINA4级或5级治疗(如中/高剂量吸入糖皮质激素(ICS)附加二线控制药物；维持性 OCS治疗)依然不能达到控制，或需要这种治疗以维持良好的症状控制并降低急性发作风险
但这并不意味着这是“难治的哮喘患者”。在许多情况下，由于不正规的吸入技术、依从性 差、吸烟、合并症或误诊等可变更因素，哮喘看起来难以治疗。
1. © GINA 2019 www.ginasthma.org 2. Hekking PP,et al.J Allergy Clin Immunol. 2015 Apr;135(4):896-902.
重度哮喘表型的评估与治疗
5、 评估重度哮喘表型和导致哮喘症状、急性发作和生活质量下降的可能原因
• 在高剂量ICS使用(或最低可能剂量的OCS)期间评估重度哮喘表型
• 肥胖5 • 中性粒细胞型 • 平滑肌功能失调
重度哮喘表型的评估与治疗
6b、 考虑附加靶向2型炎症的生物制剂
对于存在下列特征且使用高剂量ICS-LABA依然症状控制不佳或发 生急性发作的患者考虑附加靶向2型炎症的生物制剂L：
• 有嗜酸性或过敏性标志物，或 • 需要OCS维持治疗
哪种生物制剂 优先选择
1. Molfino NA et al. Clin Exp Allergy. 2011;42:712-737. 2. Shen Z, Malter JS. Apoptosis. 2015;20:224-234. 3. Mukherjee M et al. World Allergy Organ J. 2014;7:32
Benralizumab单抗作用机制：通过ADCC作用消除嗜酸性粒细胞
Benralizumab通过岩藻糖基化Fc区域，增强自身对效应细胞（如自然杀伤细胞和巨噬细胞） FcγRIIIa受体的结合力1,2 自然杀伤细胞（NK）上的Fc受体与嗜酸性粒细胞上的抗IL-5Ra抗体结合，引起抗体依赖性细 胞介导的细胞毒性作用（ADCC）1,4，从而导致嗜酸性粒细胞的凋亡
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重度哮喘患者
尽管使用高剂量ICS， 2型炎症仍然较难治疗
OCS?
2型炎症可能会对 OCS有所应答，但 OCS副作用严重
应寻求 OCS替代 治疗方案
哮喘的分型
内型
相关炎症因子与功能
IL-5
• EOS 成熟、激活和存活
T2 炎症 高水平
• EOS 通过黏附分子迁移 IL-13 / IL-4
≥6岁中度至重度持续性哮喘，过 0.016 mg/kg每IU的 敏试验阳性，ICS未完全控制，
IgE(4周内)给予q2-4周 IgE:30-1300 IU/mL(美国6-11岁)，
SC(150-375 mg在美国； 30-700 Lu/mL(美国12岁以上)或
(在欧洲150-600 mg)* 30-1500 IU/ml(欧洲)
血嗜酸性粒细胞≥150/μL，和/或
1
FeNO≥20ppb，和/或
2 2型 3
炎症*
临床过敏原诱发的哮喘，和/或
4
5
痰嗜酸性粒细胞≥2%，和/或 需要OCS维持治疗
注意：这些不是附加生物疗法的标准 *在最低OCS剂量治疗中，检测血嗜酸性粒细胞水平和FeNO3次
轻/中度哮喘患者
定期并正确地服用ICS时， 2型炎症会迅速得到改善
• IgE合成
T2 炎症 低水平
T2 炎症低水平哮喘由多种内型组成5
常见的T2 炎症高水平表型和标志物
嗜酸粒细胞性哮喘
• 诱导痰EOS (金标准) • 血EOS升高 (最准确的标志物) • FeNO or 骨膜素6,7
过敏性哮喘9 • 过敏原特异性 IgE • 过敏疾病史 在重症嗜酸粒细胞性哮喘中常存在嗜酸性粒细胞标志物 和过敏性哮喘标志物重叠(50-60%)
1. Kolbeck R et al. J Allergy Clin Immunol. 2010;125:1344-1353. 2. Tan L et al. J Asthma Allergy. 2016;9:71-81. 3. Grossman WJ et al. Blood. 2004;104(9)2840-2848. 4. Molfino NA et al. Clin Exp Allergy. 2011;42:712-737
• 重度哮喘
重度哮喘是难治性哮喘的一个亚型，即，尽管依从最大限度的优化治疗并对相关促成因素 也进行了修正，哮喘仍无法控制，或当大剂量治疗药物剂量减少时出现病情加重
目前，“重度哮喘”是一个回顾性标签，其有时被称为“重度难治性哮喘”，因使用高剂 量ICS仍然相对难以治疗而定义。然而，随着生物疗法的出现，“难治”一词已不再适合用 在此处。如果吸入技术和依从性等促成因素得到很大改善时，哮喘将不再会被分类为重度 。
生物制 剂
选择
抗IL-5/抗IL5R治疗
患者符合重度嗜酸性粒细胞性哮喘 使用抗-IL-5/抗-IL5R治疗的标准吗 ？ • 过去一年有急性发作L • 血嗜酸性粒细胞≥300/μLL
抗IL4R治疗
患者符合重度嗜酸性粒细胞性哮喘 使用抗IL4R治疗的标准吗？ • 过去一年有急性发作L • 血嗜酸性粒细胞≥150/μL或
肥大细胞
白三烯 细胞因子
组胺 白介素
前列腺素 细胞因子(IL-3,4) GM-CSF
平滑肌
Rabe KF, et al. Allergy 2011;66(9):1142–1151. Galli SJ, et al.Tsai M. Nat Med 2012;18(5):693–704.
直接作用
间接作用