1_替格瑞洛：新型的抗血小板药物
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Storey RF Curr Pharm Des 2006;12:1255–1259
P2Y12 受体的抑制: 氯吡格雷
O OCH3 COOH O N Cl HS Cl OCH3
N
S
氯吡格雷a 2小时血小板聚集抑制(IPA) 38%[Gurbel 2009:D]
2小时的IPA程度
最大 IPA 血小板功能恢复
ADP
P2Y12 受体
ADP 与受体结合并激活受体
构象变化，信号传导
替格瑞洛结合在ADP囊袋旁
ADP 可逆性的与受体结 合，但没有构象改变或信号 传导
分离后受体完好无损
ADP,二磷酸腺苷
van Giezen JJ et al. J Thromb Haemost 2009;7:1556–1565
替格瑞洛: 无需肝脏代谢激活
CYP2C19多态性是氯吡格雷反应多样性的原因之一
我国汉族人中约14％的人群属CYP2C19慢代谢者，这部分人体内的活 性氯吡格雷生成速率缓慢。
CYP2C19
11
CYP2C19慢代谢型患者服用氯吡格雷疗效不充分
2009年初法国Mega率领的研究小组，在不同CYP2C19基因型ACS患者中，观 察到慢代谢型患者随访一年的心血管事件率明显上升。
?
2C19,
*2,*17
1A2,
2B6
肝脏 细胞色素P450
两步转换
吸烟 PPI R-华法林 遗传多态性，以及药物相互作用 PPI
*2,*17
他汀, CCB
2C19,
活性代谢产物生成的变异性
2C9,
3A4,
2B6
广泛的药效反应，无反应 临床结果?
Adapted from Kauzi M, et al. Drug Metab Dispos. 2010;38:92–99. Gurbel PA, et al. J Inv Cardiol; 2009:172–175.
Ca2+ 流出 形状改变 颗粒分泌 血小板激活 血小板激活 Ca2+活化 血小板激活 启动血小板聚集 血小板激活
Angiolillo DJ & Ueno M. J Am Coll Cardiol Interv 2011;4:411–414
稳定血小板聚集
CV-1207-Br-0223 有效期至2013年7月
PAR-1 血小板活化
VORAPAXAR E5555 血栓形成
P2Y 12
x
替格瑞洛 坎格雷洛 依利格雷
形状改变 Alpha 小体 a a 凝血因子 炎症介质
IIb 3
放大
聚集 b
IIb 3
b
纤维蛋白原
x
a
IIb 3
b
GP IIb/IIIa 拮抗剂
GP，糖蛋白; PAR，蛋白酶激活受体; TP, 血栓素A2 / 前列腺素H2
氯吡格雷的潜在局限性
• 中度的总体PD血小板抑制水平
– 平均 IPA ~55%
• 人群中的高度变异性反应
– 14%的患者血小板抑制水平极低
• 抗血小板作用起效缓慢
– 急性期需要300-600mg 的负荷剂量
遗传多态性可能会导致氯吡格雷反应的变异性
肠道 吸收
有限的吸收 15% 酯酶
85%
P-糖蛋白 (ABCB1 基因多态性)
替格瑞洛是环戊基三唑嘧啶类 制剂 (CPTP)
• 直接起效的 P2Y12 受体拮抗剂
– 直接起效; 无需代谢激活 – 较氯吡格雷更快速抑制P2Y12 受体的效应
• 第一个可逆性结合的口服ADP 受体拮抗剂
– 给药间期体 循环中活性成分持续存在 – 与氯吡格雷相比，血小板抑制作用更为强效、一致
替格瑞洛 与P2Y12 受体结合
血小板抑制剂的靶点
肝素 磺达肝癸钠 比伐卢定 利伐沙班 阿哌沙班 达比加群 凝血 凝血酶 血栓素 A 2
x
阿司匹林 5HT 胶原 GPVI
5HT ADP ATP P2X 1 致密 小体 ADP ATP ADP 噻氯匹定 氯吡格雷 普拉格雷 活性 代谢产物
x x
ຫໍສະໝຸດ Baidu
x
PAR-4
TPa
5HT 2A P2Y 1
aIPA
16% 的患者达到2小时IPA> 70%
[Gurbel 2009:E]
58%[Gurbel 2009:F]
7~10 天[Plavix PI 2010:A; Plavix Smpc 2010:A]
数据来自ONSET/OFFSET 研究 CV-1207-Br-0223 有效期至2013年7月
Gurbel PA, et al. Circulation. 2009;120:2577-2585; Plavix® [package insert]. Bridgewater, NJ: Bristol-Myers Squibb/Sanofi Pharmaceuticals Partnership;2010; Plavix [Summary of product characteristics] Paris, France: Sanofi Pharma Bristol-Myers Squibb SNC; 2010.
替格瑞洛：新型抗血小板药物
• 回顾P2Y12 受体生物学和现有的拮抗剂 • 回顾替格瑞洛的基本药理学特性
– 发现 – 原理和结构
– 受体结合和相互作用
– 代谢和PK/PD
激活的血小板是ACS中血栓形成的核心
• 血小板经过3个步骤，促使血栓形成
– 粘附 – 激活 – 聚集
激活的血小板不断聚集，在受损部 位聚合成由激活的致血栓性血小板 膜构成的块状物
从氯吡格雷到替格瑞洛
北京大学第三医院药剂科 翟所迪
阿司匹林的应用降低了心血管疾病的病死率和发病 率。但其有限的抗血小板效果及阿司匹林抵抗现象 驱使人们寻找更有效的抗血小板药物。
CYP2C19是
氯吡格雷活化 的重要催化酶
非活性代谢 物
氯 吡 格 雷 的 活 化
活性代谢物
SR26334
氯吡格雷：药效动力学特性
出血风险是否增加?
张丽，翟所迪 中国药学杂志 2010 45卷 24期 1933
合并CKD3期主要终点事件发生情况
张丽，翟所迪 中国药学杂志 2010 45卷 24期 1933
合并CKD3期出血的发生情况
张丽，翟所迪 中国药学杂志 2010 45卷 24期 1933
结 论
氯吡格雷治疗冠心病合并CKD 患者，对于CKD及亚组CKD1、2 期的Meta分析结果表明，尽管治疗组增加了出血的发生率，但 是治疗组的心血管死亡、心肌梗死、脑卒中的终点事件发生率 的降低，对临床治疗方案有参考价值，临床医生可在密切监控 出血风险情况下，采用氯吡格雷治疗的方案，以达到患者获益 的目的 氯吡格雷治疗合并CKD3期患者终点事件的发生率增高，且出血 风险也大大提高，治疗上弊大与利，临床上没有使用的意义， 不建议对这类患者选用此药 药师应提醒医生，氯吡格雷治疗冠心病合并CKD 患者有必要进 行亚组分期，以避免CKD3期患者误用
2. Hamm CW, et al. Eur Heart J. 2011 Dec;32(23):2999-3054； 4. Steg PG, et al. European Heart Journaldoi:10.1093/eurheartj/ehs215; 6.中华医学会心血管病分会 中华心血管病杂志May2012.40(5):353-367 8 . Levine GL, et al. J Am Coll Cardiol. 2011;58:2550-2583； 10. Jneid H, et al. Circulation. 2012;126:00-00. DOI: 10.1161/CIR.0b013e318256f1e0; 12. Bell AD, et al. Can J Cardiol. 2011 May-Jun;27 Suppl A:S1-S59；
活性代谢物与血小板P2Y12受体不可逆结合,使血小板永
久失活
口服后2小时起效，连续用药3-7天达稳态(聚集率抑制 40-60%),停药5天恢复 女性作用弱于男性，肾功能障碍病人作用减弱
氯吡格雷治疗冠心病 合并慢性肾病的系统评价
背景 冠心病合并慢性肾病的患病率为24.8%， 氯吡格雷治疗这类患者能否获得理想疗效
3
2
粘附的血小板被激活
1
斑块破裂导致血小板粘 附在暴露的血管内皮下 组织
Vorchheimer DA, et al. Mayo Clin Proc. 2006;81:59-68; Davies MJ. Heart. 2000;83:361-366.
在激活及血凝块形成过程中， 血小板形态的改变
流动的 圆盘状血小板
中国
2012 中国 PCI 指南5
2012 中国 非ST段抬高ACS 指南6
加拿大
2011 CCS 门诊患者抗血小板治疗应用指南12
1.Wijns W, et al. European Heart Journal (2010) 31, 2501–2555; 3. European Heart Journal doi:10.1093/eurheartj/ehs092[Epub ahead of print]; 5.中华医学会心血管病学分会介入心脏病学组.中华心血管病杂志.2012;40(4):271-277 7. Smith SC Jr, et al. Circulation. 2011 Nov 29;124(22):2458-2473； 9. Guyatt GH, et al. CHEST. 2012;141:7S-47S； 11. OGara PT, et al. Circulation. published online December 17, 2012 ；
对于P2Y12 拮抗剂，我们还可以做什么?
100
90
80
增加IPA水平?
70
60
IPA (%)
50
40
30
减少变异性?
20
10
0 1 Clopidogrel - tmax = 4-6 hours 氯吡格雷-tmax=4-6 小时
加速起效时间?
图例说明，无真实数据
替格瑞洛
HO N N HO O N N S OH F N H N F
张丽，翟所迪 中国药学杂志 2010 45卷 24期1933
氯吡格雷：药物基因组学
CYP2C19慢代谢者氯吡格雷的活化降低，活性代谢物减 少，抗血小板活性降低
慢代谢者<<中间代谢者<快代谢者、超快代谢者
我国汉族CYP2C19基因型分组的构成比
14% 37% 49%
快代谢型 中间代谢型 慢代谢型
滚动的 球形血小板
半球状血小板
摊开的血小板
血小板激活， 释放ADP
血凝块形成
Kuwahara M, et al. Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2002;22:329-334.
直接作用
西洛他唑 替格瑞洛 坎格雷洛
肠道吸收
前体药物
普拉格雷 氯吡格雷
肠道吸收 无活性代 谢产物 经肝脏CYP 经肝脏CYP 代谢 代谢 酯酶 活性代谢 产物 经肝脏CYP 代谢
心梗/卒中/心血管死亡
支架血栓形成
Mega JL et al. N Eng J Med 2009; 360 online journal
2010年3月12日美国FDA关于氯吡格雷安全性 重要警示
• 波立维主要依赖于CYP2C19代谢生成活性代谢产物，发挥抗血小板疗效。 • 常规剂量的波立维在CYP2C19慢代谢型患者，体内活性代谢物生成减少，抑制血 小板聚集功能下降 • 慢代谢型的ACS或接受PCI治疗的患者，常规剂量波立维治疗下心血管事件率较正 常代谢型患者上升 • CYP2C19基因型在是可以检测的，检测结果可作为医生调整治疗策略的参考标准 • 对于CYP2C19慢代谢型患者，可考虑调整治疗策略
欧洲
2010 ESC/EACTS 心肌血运重建指南1 2011 ESC 非ST段抬高ACS 指南2 2012 ESC 心血管疾病预防指南3 2012 ESC STEMI 指南4
美国
2011 AHA/ACCF 二级预防指南7 2011 ACCF/AHA SCAI PCI 指南8 2012 ACCP 抗栓指南9 2012 ACCF/AHA 非ST段抬高ACS 指南10 2013 ACCF/AHA STEMI 指南11
2010年3月美国FDA最新波立维安全性警示通告：
对波立维与PPI联合用药的警示维持09年11月 推荐意见
替格瑞洛新的口服抗血小板药物 环戊基三唑嘧啶类（CPTPs） 欧盟于2010年12月批准了替格瑞洛片剂的上市申请 美国于2011年7月 CFDA于2012年11月22日
替格瑞洛-多项国内外指南Ⅰ类推荐
P2Y12 受体的抑制: 氯吡格雷
O OCH3 COOH O N Cl HS Cl OCH3
N
S
氯吡格雷a 2小时血小板聚集抑制(IPA) 38%[Gurbel 2009:D]
2小时的IPA程度
最大 IPA 血小板功能恢复
ADP
P2Y12 受体
ADP 与受体结合并激活受体
构象变化，信号传导
替格瑞洛结合在ADP囊袋旁
ADP 可逆性的与受体结 合，但没有构象改变或信号 传导
分离后受体完好无损
ADP,二磷酸腺苷
van Giezen JJ et al. J Thromb Haemost 2009;7:1556–1565
替格瑞洛: 无需肝脏代谢激活
CYP2C19多态性是氯吡格雷反应多样性的原因之一
我国汉族人中约14％的人群属CYP2C19慢代谢者，这部分人体内的活 性氯吡格雷生成速率缓慢。
CYP2C19
11
CYP2C19慢代谢型患者服用氯吡格雷疗效不充分
2009年初法国Mega率领的研究小组，在不同CYP2C19基因型ACS患者中，观 察到慢代谢型患者随访一年的心血管事件率明显上升。
?
2C19,
*2,*17
1A2,
2B6
肝脏 细胞色素P450
两步转换
吸烟 PPI R-华法林 遗传多态性，以及药物相互作用 PPI
*2,*17
他汀, CCB
2C19,
活性代谢产物生成的变异性
2C9,
3A4,
2B6
广泛的药效反应，无反应 临床结果?
Adapted from Kauzi M, et al. Drug Metab Dispos. 2010;38:92–99. Gurbel PA, et al. J Inv Cardiol; 2009:172–175.
Ca2+ 流出 形状改变 颗粒分泌 血小板激活 血小板激活 Ca2+活化 血小板激活 启动血小板聚集 血小板激活
Angiolillo DJ & Ueno M. J Am Coll Cardiol Interv 2011;4:411–414
稳定血小板聚集
CV-1207-Br-0223 有效期至2013年7月
PAR-1 血小板活化
VORAPAXAR E5555 血栓形成
P2Y 12
x
替格瑞洛 坎格雷洛 依利格雷
形状改变 Alpha 小体 a a 凝血因子 炎症介质
IIb 3
放大
聚集 b
IIb 3
b
纤维蛋白原
x
a
IIb 3
b
GP IIb/IIIa 拮抗剂
GP，糖蛋白; PAR，蛋白酶激活受体; TP, 血栓素A2 / 前列腺素H2
氯吡格雷的潜在局限性
• 中度的总体PD血小板抑制水平
– 平均 IPA ~55%
• 人群中的高度变异性反应
– 14%的患者血小板抑制水平极低
• 抗血小板作用起效缓慢
– 急性期需要300-600mg 的负荷剂量
遗传多态性可能会导致氯吡格雷反应的变异性
肠道 吸收
有限的吸收 15% 酯酶
85%
P-糖蛋白 (ABCB1 基因多态性)
替格瑞洛是环戊基三唑嘧啶类 制剂 (CPTP)
• 直接起效的 P2Y12 受体拮抗剂
– 直接起效; 无需代谢激活 – 较氯吡格雷更快速抑制P2Y12 受体的效应
• 第一个可逆性结合的口服ADP 受体拮抗剂
– 给药间期体 循环中活性成分持续存在 – 与氯吡格雷相比，血小板抑制作用更为强效、一致
替格瑞洛 与P2Y12 受体结合
血小板抑制剂的靶点
肝素 磺达肝癸钠 比伐卢定 利伐沙班 阿哌沙班 达比加群 凝血 凝血酶 血栓素 A 2
x
阿司匹林 5HT 胶原 GPVI
5HT ADP ATP P2X 1 致密 小体 ADP ATP ADP 噻氯匹定 氯吡格雷 普拉格雷 活性 代谢产物
x x
ຫໍສະໝຸດ Baidu
x
PAR-4
TPa
5HT 2A P2Y 1
aIPA
16% 的患者达到2小时IPA> 70%
[Gurbel 2009:E]
58%[Gurbel 2009:F]
7~10 天[Plavix PI 2010:A; Plavix Smpc 2010:A]
数据来自ONSET/OFFSET 研究 CV-1207-Br-0223 有效期至2013年7月
Gurbel PA, et al. Circulation. 2009;120:2577-2585; Plavix® [package insert]. Bridgewater, NJ: Bristol-Myers Squibb/Sanofi Pharmaceuticals Partnership;2010; Plavix [Summary of product characteristics] Paris, France: Sanofi Pharma Bristol-Myers Squibb SNC; 2010.
替格瑞洛：新型抗血小板药物
• 回顾P2Y12 受体生物学和现有的拮抗剂 • 回顾替格瑞洛的基本药理学特性
– 发现 – 原理和结构
– 受体结合和相互作用
– 代谢和PK/PD
激活的血小板是ACS中血栓形成的核心
• 血小板经过3个步骤，促使血栓形成
– 粘附 – 激活 – 聚集
激活的血小板不断聚集，在受损部 位聚合成由激活的致血栓性血小板 膜构成的块状物
从氯吡格雷到替格瑞洛
北京大学第三医院药剂科 翟所迪
阿司匹林的应用降低了心血管疾病的病死率和发病 率。但其有限的抗血小板效果及阿司匹林抵抗现象 驱使人们寻找更有效的抗血小板药物。
CYP2C19是
氯吡格雷活化 的重要催化酶
非活性代谢 物
氯 吡 格 雷 的 活 化
活性代谢物
SR26334
氯吡格雷：药效动力学特性
出血风险是否增加?
张丽，翟所迪 中国药学杂志 2010 45卷 24期 1933
合并CKD3期主要终点事件发生情况
张丽，翟所迪 中国药学杂志 2010 45卷 24期 1933
合并CKD3期出血的发生情况
张丽，翟所迪 中国药学杂志 2010 45卷 24期 1933
结 论
氯吡格雷治疗冠心病合并CKD 患者，对于CKD及亚组CKD1、2 期的Meta分析结果表明，尽管治疗组增加了出血的发生率，但 是治疗组的心血管死亡、心肌梗死、脑卒中的终点事件发生率 的降低，对临床治疗方案有参考价值，临床医生可在密切监控 出血风险情况下，采用氯吡格雷治疗的方案，以达到患者获益 的目的 氯吡格雷治疗合并CKD3期患者终点事件的发生率增高，且出血 风险也大大提高，治疗上弊大与利，临床上没有使用的意义， 不建议对这类患者选用此药 药师应提醒医生，氯吡格雷治疗冠心病合并CKD 患者有必要进 行亚组分期，以避免CKD3期患者误用
2. Hamm CW, et al. Eur Heart J. 2011 Dec;32(23):2999-3054； 4. Steg PG, et al. European Heart Journaldoi:10.1093/eurheartj/ehs215; 6.中华医学会心血管病分会 中华心血管病杂志May2012.40(5):353-367 8 . Levine GL, et al. J Am Coll Cardiol. 2011;58:2550-2583； 10. Jneid H, et al. Circulation. 2012;126:00-00. DOI: 10.1161/CIR.0b013e318256f1e0; 12. Bell AD, et al. Can J Cardiol. 2011 May-Jun;27 Suppl A:S1-S59；
活性代谢物与血小板P2Y12受体不可逆结合,使血小板永
久失活
口服后2小时起效，连续用药3-7天达稳态(聚集率抑制 40-60%),停药5天恢复 女性作用弱于男性，肾功能障碍病人作用减弱
氯吡格雷治疗冠心病 合并慢性肾病的系统评价
背景 冠心病合并慢性肾病的患病率为24.8%， 氯吡格雷治疗这类患者能否获得理想疗效
3
2
粘附的血小板被激活
1
斑块破裂导致血小板粘 附在暴露的血管内皮下 组织
Vorchheimer DA, et al. Mayo Clin Proc. 2006;81:59-68; Davies MJ. Heart. 2000;83:361-366.
在激活及血凝块形成过程中， 血小板形态的改变
流动的 圆盘状血小板
中国
2012 中国 PCI 指南5
2012 中国 非ST段抬高ACS 指南6
加拿大
2011 CCS 门诊患者抗血小板治疗应用指南12
1.Wijns W, et al. European Heart Journal (2010) 31, 2501–2555; 3. European Heart Journal doi:10.1093/eurheartj/ehs092[Epub ahead of print]; 5.中华医学会心血管病学分会介入心脏病学组.中华心血管病杂志.2012;40(4):271-277 7. Smith SC Jr, et al. Circulation. 2011 Nov 29;124(22):2458-2473； 9. Guyatt GH, et al. CHEST. 2012;141:7S-47S； 11. OGara PT, et al. Circulation. published online December 17, 2012 ；
对于P2Y12 拮抗剂，我们还可以做什么?
100
90
80
增加IPA水平?
70
60
IPA (%)
50
40
30
减少变异性?
20
10
0 1 Clopidogrel - tmax = 4-6 hours 氯吡格雷-tmax=4-6 小时
加速起效时间?
图例说明，无真实数据
替格瑞洛
HO N N HO O N N S OH F N H N F
张丽，翟所迪 中国药学杂志 2010 45卷 24期1933
氯吡格雷：药物基因组学
CYP2C19慢代谢者氯吡格雷的活化降低，活性代谢物减 少，抗血小板活性降低
慢代谢者<<中间代谢者<快代谢者、超快代谢者
我国汉族CYP2C19基因型分组的构成比
14% 37% 49%
快代谢型 中间代谢型 慢代谢型
滚动的 球形血小板
半球状血小板
摊开的血小板
血小板激活， 释放ADP
血凝块形成
Kuwahara M, et al. Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2002;22:329-334.
直接作用
西洛他唑 替格瑞洛 坎格雷洛
肠道吸收
前体药物
普拉格雷 氯吡格雷
肠道吸收 无活性代 谢产物 经肝脏CYP 经肝脏CYP 代谢 代谢 酯酶 活性代谢 产物 经肝脏CYP 代谢
心梗/卒中/心血管死亡
支架血栓形成
Mega JL et al. N Eng J Med 2009; 360 online journal
2010年3月12日美国FDA关于氯吡格雷安全性 重要警示
• 波立维主要依赖于CYP2C19代谢生成活性代谢产物，发挥抗血小板疗效。 • 常规剂量的波立维在CYP2C19慢代谢型患者，体内活性代谢物生成减少，抑制血 小板聚集功能下降 • 慢代谢型的ACS或接受PCI治疗的患者，常规剂量波立维治疗下心血管事件率较正 常代谢型患者上升 • CYP2C19基因型在是可以检测的，检测结果可作为医生调整治疗策略的参考标准 • 对于CYP2C19慢代谢型患者，可考虑调整治疗策略
欧洲
2010 ESC/EACTS 心肌血运重建指南1 2011 ESC 非ST段抬高ACS 指南2 2012 ESC 心血管疾病预防指南3 2012 ESC STEMI 指南4
美国
2011 AHA/ACCF 二级预防指南7 2011 ACCF/AHA SCAI PCI 指南8 2012 ACCP 抗栓指南9 2012 ACCF/AHA 非ST段抬高ACS 指南10 2013 ACCF/AHA STEMI 指南11
2010年3月美国FDA最新波立维安全性警示通告：
对波立维与PPI联合用药的警示维持09年11月 推荐意见
替格瑞洛新的口服抗血小板药物 环戊基三唑嘧啶类（CPTPs） 欧盟于2010年12月批准了替格瑞洛片剂的上市申请 美国于2011年7月 CFDA于2012年11月22日
替格瑞洛-多项国内外指南Ⅰ类推荐