观察性研究的设计与统计分析(方积乾1)

4. 考虑偏倚
对观察性研究的批评主要是存在偏倚，且偏倚是隐 蔽的。队列研究的主要偏倚是患者的选择和失访。 例如，口服降糖治疗，单一药物好？药物组合好？ 临床实践：给病轻者单一药物，病重者多种药物。 比较单一药物和多种药物组？ 病情轻重不同，怎么比？ 失访常与疗效或耐受性差有关。 失访较多，怎么办？ ---- 设计头等重要！
结论
使用每种胰岛素的人数比例，肿瘤组和对 照组之间差异无统计学意义。 校正混杂因素之后，高平均日剂量 (≥0.3 IU/kg)的甘精胰岛素与肿瘤风险有联系， 其它胰岛素无此现象。 当评价胰岛素及其类似物与肿瘤风险的可 能联系时，必须考虑剂量。
一项假想的中医观察性研究
中医治疗导致肾功能疾患？
Mannucci et al. Diabetes Care. 2010 Jun 14. [Epub ahead of print]
研究设计





假说：某慢性病（例如，糖尿病）本身可发展为肾病， 中药治疗措施有可能加速和增多肾病发生 入选标准 2型糖尿病; 入选前5年未用过中药; 无肾病史 随访期间患者暴露于 纯中药、中药为主西药为辅、西药为主中药 为辅、纯西药 （事先定义“主”和“辅”） 基线重要指标：如肾功能、共患疾病、血糖、糖化血 红蛋白等，有数据 结局：“肾病发生”，有明确定义
观察性中医研究尤其重要
传统中医科学基于观察 实践 -- 观察 – 总结-- 观察 – 总结 – …… 现代中医， “实践”：患者成千上万 “观察”：手段更丰富 “总结”：工具更先进 现代中医的观察性研究 ---- 电子病历 + 统计分析！
观察性研究与随机对照试验 互相补充
如何设计理想的观察性研究？ ---- 6 项原则
18
肿瘤风险与胰岛素日用剂量的相关性
病例组甘精胰岛素平均日用剂量较对照组高 （0.24 vs 0.16 IU/kg/day, p=0.036） 人胰岛素与其他胰岛素类似物肿瘤发生与平均日用剂量无关
Mannucci et al. Diabetes Care. 2010 Jun 14. [Epub ahead of print]
6. 可拓展性
所得结果能否应用到在年龄、性别、种族、疾病严 重程度以及合并症等方面不同于本研究纳入条件的 个体、人群? 暴露的水平和本质与别的地方或人群是否可比？ 结局的定义是否适用于别的地方或人群? 多年以前收集的纵向研究数据是否仍然适用于今天 ? 在一个国家的卫生服务研究是否可以应用到其他国 家的卫生系统?
1. 明确研究的理由和方法
观察性研究必须有研究计划 （Protocol) ： 背景知识、理由、假说 研究人群、暴露、结局
统计分析计划 (Statistical Analysis Plan)： 计划要做的统计检验； 欲检验的主要结局、次要结局； 如何处理混杂变量； 缺失数据如何补上。
2. 选择一个具有临床意义的研究群体
随机对照试验的局限性
对象 许多RCT的患者是高度选择的，未必代表 典型患者的特征，例如，医生平时所看的病人可 能较年轻、病不重、合并症少； 显示功效 (efficacy), 而不是效果(effectiveness) RCT通常是新疗法和安慰剂比较，而不是和现有 最好的疗法比，医生难以区别不同疗法； 昂贵、短期、对象少 不可能观察较多患者、随 访较长时间，因而有可能漏掉很普遍的副反应和 较长时间才出现的事件，低估它们的发生率。 ---- 虽然RCT很重要，也有必要进行观察性研究， 以提供有关日常临床决策的更多信息。
Mannucci et al. Diabetes Care. 2010 Jun 14. [Epub ahead of print]
(2) 基于电子健康档案 ----新型观察性研究
不同胰岛素促泌剂与二甲双胍在有或无心肌梗 塞史二型糖尿病患者中死亡率和心血管风险 的比较: 丹麦研究
（ EHJ 影响因子IF= 9）
MI, myocardial infarction
Date
Slide No 29
研究设计
研究目的：评估与二甲双胍相比，常用的胰 岛素促泌剂（包括瑞格列奈）的死亡率和心 血管风险。
大型、回顾性、非随机分组的观察性研究。 对居住在丹麦、接受单一口服降糖药治疗的 T2DM患者的临床注册资料进行统计分析。
随访期间，共 a i 多少 例患者诊断新 发肾病（发生率 为a%人年）
连续收集N 例门诊某慢 性病患者
排除既 排 除 193 往肾 病 例
N1 例 该 慢 者 既 往 肾 病 史 性病患者纳 的患者 入研究
中位随访T月 [27.4;133.7 ]
病例组
（肾病）
对照组
• •
巢式病例对照研究： 入组患者满足以下条件：
数据来源: 丹麦国家多项注册登记资料
所有丹麦居民各有一个唯一、永久的注册号， 与国内各种注册相连接. “丹麦国家处方注册”，记录了1995年来所有 的处方. “全国患者注册”， 1978年以来，所有的住 院患者出院时记录了主要诊断（以及必要时, 次要诊断）. “全国死因注册”，记录死因信息。
入组患者满足以下条件： • 居住在佛罗仑萨 • 临床诊断为2型糖尿病 • 起始胰岛素治疗前5年未 接受胰岛素治疗 • 自1998年1月1日至起始 胰岛素治疗前无报告肿瘤
巢式病例对照研究： • 对应每一例新发肿 瘤病例，同时从队列 中随机选取多达5名风 险匹配的对照 • 同时匹配性别、年 龄(5岁分层)、BMI （18.5; 18.5-24.9; 25-29.9; ≥30）
预先计划的比较
在肿瘤组和对照组之间比较 • 使用各种胰岛素的人数所占比例 • 使用各种胰岛素的平均日剂量( Mean daily dose, MDD) 使用各种胰岛素的平均日剂量MDD ≥0.3 IU/kg 的人数所占比例
Mannucci et al. Diabetes Care. 2010 Jun 14. [Epub ahead of print]
连续收集 1533例门 诊2型糖尿 病患者
• 患者来源：佛罗仑 萨大学糖尿病门诊 • 于1998年1月1日 至2007年12月31 日间起始胰岛素治疗
排除193例 既往肿瘤病 史的患者
1340例2 型糖尿病患 者纳入研究
中位随访75.9月 [27.4;133.7 ]
病例组 对照组
随访期间，共 112例患者诊断 新发肿瘤（发生 率为1.9/100人 年）
肿瘤风险与胰岛素日用剂量的相关性
•每种胰岛素“平均日剂量≥0.3IU/day*kg ”：“大剂量” •经Chalrson同病指数、 二甲双胍暴露、总胰岛素平均日剂量 校正后
纳入所有新发肿瘤病例及对照
除外随访中首12月内新发肿瘤病例及其对照
Mannucci et al. Diabetes Care. 2010 Jun 14. [Epub ahead of
观察性研究的实践性
1. 欲比较多种药物在“真实世界”的有效性，必 须广泛收集在各种级别和类型的医疗机构使用 各种药物的效果。 2. 对于临床上普遍而强烈地认可的某种意见（例 如，糖尿病应早用胰岛素），出于伦理或其他 原因，不可能随机地令一部分患者晚用或不用。 3. 对于罕见不良事件（致癌），只有长期观察才 能出现事件。
病病例，同时从N1a例未发肾病中随机选 取多达 5名风险匹配的 对照
•
同时 匹配性 别、年 龄(5岁分层) 、 基线肾 功能
Biblioteka Baidu
预先计划的比较
在肾病组和对照组之间比较 • 使用各种治疗的人数所占比例 • 使用各种治疗的剂量、时间和剂量×时间 使用各种治疗大剂量、长时间的人数所占比例（事 先制定“大剂量、长时间”的定义） 需要事先规定： 用于病例与对照匹配的指标，例如，年龄、性别等 校正若干基线重要指标（混杂变量），例如，糖化 血红蛋白、共患疾病等 25
观察性研究的统计学设计与分析
方积乾 中山大学公共卫生学院 医学统计与流行病学系
2014.4
两类医学研究
1. 干预性研究 研究者主动地决定给部分实验对象某种处理，给另 部分实验对象某种对照处理的研究设计形式。 例如, 随机对照试验 (Randomized Controlled Trials，RCT） 2. 观察性研究 不对研究对象施加任何干预。通过对研究对象的客 观观察和记录，描述观察结果, 并分析因素之间的 关系。
Date
Slide No 28
研究人群
丹麦居民年龄大于20岁，在1997年至2006年之 间应用胰岛素促泌剂或者二甲双胍单药治疗者 总人数为107,806；随访时间：中位数3.3年 (最长9年) 剔除了接受胰岛素单一治疗的8183例和多个药 物联合治疗的3434例。 入组人群分为有或无心肌梗死病史 研究期间允许更改治疗药物 77% 的患者在研究期间仅使用了一种药物治疗
入组患者满足以下条件： • 居住在佛罗仑萨 • 临床诊断为2型糖尿病 • 起始胰岛素治疗前5年未 接受胰岛素治疗 • 自1998年1月1日至起始 胰岛素治疗前无报告肿瘤
巢式病例对照研究： • 对应每一例新发肿 瘤病例，同时从队列 中随机选取多达5名风 险匹配的对照 • 同时匹配性别、年 龄(5岁分层)、BMI （18.5; 18.5-24.9; 25-29.9; ≥30）
连续收集 1533例门 诊2型糖尿 病患者
• 患者来源：佛罗仑 萨大学糖尿病门诊 • 于1998年1月1日 至2007年12月31 日间起始胰岛素治疗
排除193例 既往肿瘤病 史的患者
1340例2 型糖尿病患 者纳入研究
中位随访75.9月 [27.4;133.7 ]
病例组 对照组
随访期间，共 112例患者诊断 新发肿瘤（发生 率为1.9/100人 年）
观察性研究的重要优点之一是选择RCT很 少涉及的研究群体。诸如, 有多种共患疾病、 服用多种药物 观察性研究的纳入标准要规定好，但必须 十分广泛，使研究人群能代表所关注的一 般人群。
3. 研究规模的重要性
观察性研究的优点是每一个参加者的运行成本比 RCT低很多，可以招募更多参加者，因而有能力 发现罕见副反应事件。 如果副反应事件发生率为1/1000，要发现1例，需 要观察3000例，要发现3例，需要观察6500例。 例如，从市场撤下的胰岛素增效酮(troglitazone） 以1/50000的机会引起肝脏损伤，其观察的规模之 大可以想见。
患者来源： 广安门 医院门诊 于某年 1 月 1 日至 某年 12 月 31 日 间起 始治疗：中医、中为 主结合西、西为主结 合中、西医
• • • •
居住在佛罗仑萨 临床诊断为肾病
•
对应 每一例 新发肾
起始胰岛素治疗前 5 年未 接受中医治疗治疗 自1998 年1月1日至起始 胰岛素治疗前无报告肾病
5. 重视混杂
当一个变量既和你感性趣的变量有关, 又和你关 注的结局有关, 这个变量就插足 “捣乱”了。 常见混杂变量有： 年龄、性别、种族、吸烟状况、病情 …… 怎么办？ ---- 测量混杂变量 + 统计学校正 更多混杂变量是隐蔽的、未知的，尽管研究者 努力了，还可能有残余的混杂变量及其效应。
Presentation title
Date
Slide No 30
无心梗史患者的各组基线数据
二甲双胍 格列美脲 格列 齐特 格列本 脲 格列 吡嗪 甲苯磺 丁脲 瑞格 列奈
N (%) 年龄 ( 年)
男性 (%)
治疗时 间 (年)
43,340 (54.3) 52.5 ±14.0
36,313 (37.0) 60.9 ±13.3
实例
两项有关糖尿病的观察性研究
(1) 基于现场调查资料 ----传统观察性研究
胰岛素治疗的2型糖尿病患者中胰岛素和 胰岛素类似物的剂量与癌症之间的关系
研究方法及设计



本研究克服了以往相关研究的不足1-4 - 巢式病例对照研究 - 多因素 logistic回归分析 - 纳入每种胰岛素平均日用剂量作为变量 入选标准 - 2型糖尿病;入选前5年未用过胰岛素;无恶性肿瘤史 患者平均随访75.9月，在此期间患者暴露于 甘精胰岛素、地特胰岛素、赖脯胰岛素、 门冬胰岛素、人胰岛素（基础、餐时）