钠离子通道基因多态性在癫痫中的研究进展_张丽敏
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Kwan 等［14］对 471 例中国（ 香港） 癫痫患者进行了调查。研 究结果显示，SCN2A IVS7-32A ＞ G（ rs2304016） 基因型分布与药 物反应性之间存在相关，A 等位基因出现药物抵抗的频率更高 （ P = 0. 007） 。Tate 等［15］对 168 例中国（ 台湾） 患者检测发现，在 每日维持剂量下，各基因型间苯妥英平均血清水平分布无差异， 其中 71 名单药治疗患者，苯妥英血药浓度在 AA ＞ AG ＞ GG 依 次递减。
DOI： 10. 3877 / cma． j． issn． 1674-0785． 2012． 22． 058 作者单位： 100050 北京，首都医科大学附属北京天坛医院实验诊 断中心（ 张丽敏、康熙雄） ，神经内科（ 丁成赟） 通讯作者： 康熙雄，Email： kangxx@ vip． sina． com
·7324·
中华临床医师杂志（ 电子版） 2012 年 11 月第 6 卷第 22 期 Chin J Clinicians（ Electronic Edition） ，November 15，2012，Vol． 6，No． 22
·综述·
钠离子通道基因多态性在癫痫中的研究进展
张丽敏 康熙雄 丁成赟
癫痫是一种常见神经系统慢性疾病，是由脑部神经元过度 同步化放电所 导 致。目 前，癫 痫 的 治 疗 仍 以 药 物 治 疗 为 主。 临 床上采用的药物大多是通过阻断电压门控性钠离子通道 （ voltage-gated sodium channels，以下简称钠离子通道） 来发挥作用的。 以往关于钠离子通道的研究多集中在基因突变的筛查上，然而 由于许多家族性癫痫综合征为多基因遗传，且临床中大多为散 发病例，基因突变率很低，因此，钠离子通道编码基因某些位点 是否存在单核苷酸基因多态性 （ single nucleotide polymorphism， SNP） ，不同的等位基因及基因型是否与癫痫的发病及临床疗效 相关，近年来引 起 人 们 的 关 注。由 此 现 将 钠 离 子 通 道 基 因 多 态 性在癫痫发病及药物治疗中的研究进展作一综述。
一、钠离子通道基本结构与功能及其编码基因 哺乳类动物脑内的电压门控性钠离子通道（ Nav） 是由 α 亚 ቤተ መጻሕፍቲ ባይዱ和辅助 β 亚基构成的复合体［1］。α 亚基分子量为 260 kDa，作 为主体形成通道孔，由 2000 个氨基酸组成，由四个同源跨膜结 构域（ Ⅰ ～ Ⅳ） 构 成，而 每 个 结 构 域 含 有 六 次 跨 膜 螺 旋 （ S1 ～ S6） ，S4 区含 5 ～ 8 个带正电荷的氨基酸残基，称为“电压感受 区”，S5 和 S6 之间的短肽参与构成孔道，起到闸门的作用，可折 入胞浆内，参与介导去极化过程［1］。α 亚单位的编码基因共 9 个，即 SCN1A ～ SCN11A（ SCN6A 和 SCN7A 编码非电压门控性钠 离子通道） ，这些基因编码 9 种不同的亚型，即 Nav1. 1 ～ Nav1. 9， 其中 4 种（ Nav1. 1，Nav1. 2，Nav1. 3，Nav1. 6） 在中枢神经系统中 高表达［1-4］。SCN1A ～ SCN3A 均位于 2 号染色体 q23 ～ 24 区，长 81 kb，有 26 个外显子［5-6］。 β 亚单位是单一的跨膜片段，包括 β1、β2、β3、β4 （ 其中 β1 和 β2 分子量分别为 36 kDa 和 33 kDa） ，分别由 SCN1B ～ SCN4B 编码，通过改变电压敏感性、调节失活过程、胞膜上定位来调控 α 亚单位的功能［7-10］。SCN1B 编码区的染色体 DNA 长约 9 kb， 由 5 个 外 显 子 和 4 个 内 含 子 组 成，定 位 于 19 号 染 色 体 长 臂 （ 19q13. 1 ～ q13. 2） 上。SCN2B、SCN3B 位于 11q22 ～ 23。大量研 究表明 β 亚基是一多功能的单位，除了对通道的动力学性质及 电压门控性进行调节外，还具有细胞黏附分子的功能，与细胞外 基质相互作用，调节细胞迁移、聚集，影响细胞骨架［11］。 二、钠离子通道基因多态性与药物抵抗 目前，关于钠离子 通 道 基 因 多 态 性 在 癫 痫 中 的 研 究 主 要 集 中在 SCN1A 和 SCN2A 两个基因上。 1． 钠离子 通 道 基 因 多 态 性 在 亚 裔 人 群 中 的 研 究： Lakhan 等［12］对 496 例印度人群的 SCN1A c． 3184 A→G（ rs2298771） 和 SCN2A c． 56 G→A（ rs17183814） 的基因多态性在药物抵抗中的 作用进行了研究，结果表明： SCN1A AG 基因型在癫痫患者中出 现频率显著高于正常对照人群（ P = 0. 005） 。SCN2A 的不同基
Abe 等［13］对 228 例日本人群癫痫患者进行了研究，观察了 SCN1A IVS5-91 G→A 的基因多态性分布是否对卡马西平或苯 妥英钠类药物的反应性有影响。结果表明不同的基因型在药物 敏感组和药物抵抗组之间分布并无差异（ P = 0. 12） ，而卡马西平 敏感组和卡马西平抵抗组之间比较发现，AA 基因型在后者出现 频率较高（ P = 0. 04） 。
因型在癫痫患者和正常人群中的分布并无差异。SCN2A c． 56 G →A 基因多态性分布在药物抵抗组和药物敏感组中分布差异有 统计学意义（ P = 0. 03） 。这提示 SCN2A c． 56 G→A 基因多态性 在印度癫痫人群对药物的反应行为方面具有调控作用，A 等位 基因出现药物抵抗的频率更高。
另外新近一项针对中国汉族人群部分性癫痫新发病例采用 卡马西平单药治疗后药物保留率与 SCN1A 基因多态性的研究 数据显示［16］，SNP rs3812718 A 等位基因为药物保留率的负面因 素。并且在保留卡马西平单药治疗大于 12 个月的患者中，药物 的维持剂量及血清 浓 度 在 AA 基 因 型 患 者 中 明 显 高 于 GG 型 患者。
DOI： 10. 3877 / cma． j． issn． 1674-0785． 2012． 22． 058 作者单位： 100050 北京，首都医科大学附属北京天坛医院实验诊 断中心（ 张丽敏、康熙雄） ，神经内科（ 丁成赟） 通讯作者： 康熙雄，Email： kangxx@ vip． sina． com
·7324·
中华临床医师杂志（ 电子版） 2012 年 11 月第 6 卷第 22 期 Chin J Clinicians（ Electronic Edition） ，November 15，2012，Vol． 6，No． 22
·综述·
钠离子通道基因多态性在癫痫中的研究进展
张丽敏 康熙雄 丁成赟
癫痫是一种常见神经系统慢性疾病，是由脑部神经元过度 同步化放电所 导 致。目 前，癫 痫 的 治 疗 仍 以 药 物 治 疗 为 主。 临 床上采用的药物大多是通过阻断电压门控性钠离子通道 （ voltage-gated sodium channels，以下简称钠离子通道） 来发挥作用的。 以往关于钠离子通道的研究多集中在基因突变的筛查上，然而 由于许多家族性癫痫综合征为多基因遗传，且临床中大多为散 发病例，基因突变率很低，因此，钠离子通道编码基因某些位点 是否存在单核苷酸基因多态性 （ single nucleotide polymorphism， SNP） ，不同的等位基因及基因型是否与癫痫的发病及临床疗效 相关，近年来引 起 人 们 的 关 注。由 此 现 将 钠 离 子 通 道 基 因 多 态 性在癫痫发病及药物治疗中的研究进展作一综述。
一、钠离子通道基本结构与功能及其编码基因 哺乳类动物脑内的电压门控性钠离子通道（ Nav） 是由 α 亚 ቤተ መጻሕፍቲ ባይዱ和辅助 β 亚基构成的复合体［1］。α 亚基分子量为 260 kDa，作 为主体形成通道孔，由 2000 个氨基酸组成，由四个同源跨膜结 构域（ Ⅰ ～ Ⅳ） 构 成，而 每 个 结 构 域 含 有 六 次 跨 膜 螺 旋 （ S1 ～ S6） ，S4 区含 5 ～ 8 个带正电荷的氨基酸残基，称为“电压感受 区”，S5 和 S6 之间的短肽参与构成孔道，起到闸门的作用，可折 入胞浆内，参与介导去极化过程［1］。α 亚单位的编码基因共 9 个，即 SCN1A ～ SCN11A（ SCN6A 和 SCN7A 编码非电压门控性钠 离子通道） ，这些基因编码 9 种不同的亚型，即 Nav1. 1 ～ Nav1. 9， 其中 4 种（ Nav1. 1，Nav1. 2，Nav1. 3，Nav1. 6） 在中枢神经系统中 高表达［1-4］。SCN1A ～ SCN3A 均位于 2 号染色体 q23 ～ 24 区，长 81 kb，有 26 个外显子［5-6］。 β 亚单位是单一的跨膜片段，包括 β1、β2、β3、β4 （ 其中 β1 和 β2 分子量分别为 36 kDa 和 33 kDa） ，分别由 SCN1B ～ SCN4B 编码，通过改变电压敏感性、调节失活过程、胞膜上定位来调控 α 亚单位的功能［7-10］。SCN1B 编码区的染色体 DNA 长约 9 kb， 由 5 个 外 显 子 和 4 个 内 含 子 组 成，定 位 于 19 号 染 色 体 长 臂 （ 19q13. 1 ～ q13. 2） 上。SCN2B、SCN3B 位于 11q22 ～ 23。大量研 究表明 β 亚基是一多功能的单位，除了对通道的动力学性质及 电压门控性进行调节外，还具有细胞黏附分子的功能，与细胞外 基质相互作用，调节细胞迁移、聚集，影响细胞骨架［11］。 二、钠离子通道基因多态性与药物抵抗 目前，关于钠离子 通 道 基 因 多 态 性 在 癫 痫 中 的 研 究 主 要 集 中在 SCN1A 和 SCN2A 两个基因上。 1． 钠离子 通 道 基 因 多 态 性 在 亚 裔 人 群 中 的 研 究： Lakhan 等［12］对 496 例印度人群的 SCN1A c． 3184 A→G（ rs2298771） 和 SCN2A c． 56 G→A（ rs17183814） 的基因多态性在药物抵抗中的 作用进行了研究，结果表明： SCN1A AG 基因型在癫痫患者中出 现频率显著高于正常对照人群（ P = 0. 005） 。SCN2A 的不同基
Abe 等［13］对 228 例日本人群癫痫患者进行了研究，观察了 SCN1A IVS5-91 G→A 的基因多态性分布是否对卡马西平或苯 妥英钠类药物的反应性有影响。结果表明不同的基因型在药物 敏感组和药物抵抗组之间分布并无差异（ P = 0. 12） ，而卡马西平 敏感组和卡马西平抵抗组之间比较发现，AA 基因型在后者出现 频率较高（ P = 0. 04） 。
因型在癫痫患者和正常人群中的分布并无差异。SCN2A c． 56 G →A 基因多态性分布在药物抵抗组和药物敏感组中分布差异有 统计学意义（ P = 0. 03） 。这提示 SCN2A c． 56 G→A 基因多态性 在印度癫痫人群对药物的反应行为方面具有调控作用，A 等位 基因出现药物抵抗的频率更高。
另外新近一项针对中国汉族人群部分性癫痫新发病例采用 卡马西平单药治疗后药物保留率与 SCN1A 基因多态性的研究 数据显示［16］，SNP rs3812718 A 等位基因为药物保留率的负面因 素。并且在保留卡马西平单药治疗大于 12 个月的患者中，药物 的维持剂量及血清 浓 度 在 AA 基 因 型 患 者 中 明 显 高 于 GG 型 患者。