微球制剂的应用研究进展_任海霞

[接受日期] 2006 12 04

*

通讯作者: 朱家壁,教授;

研究方向: 药物新制剂与药物吸收动力学;Tel :025 ********; E mail :ZJBbox02@vip 163 com

微球制剂的应用研究进展

任海霞, 朱家壁*

, 汤

(中国药科大学药物制剂研究所,江苏南京210009)

[摘 要] 微球制剂是一种极具潜力的剂型,近年来发展非常迅速,在药学领域有着广泛的应用。其在肿瘤治疗、疫苗免疫、蛋白给药方面都有独特的优势。从靶向和非靶向两个方面对微球制剂的应用进展进行综述,同时简要介绍了微球制剂的一些现有问题及解决办法。[关键词] 微球;肿瘤治疗;疫苗免疫;蛋白给药;靶向

[中图分类号] R944 9 [文献标识码] A [文章编号]1001-5094(2007)02-0059-05

Ad van ces of Microsphere Agents in Application

RE N Hai xia, Z HU Jia bi, TANG Yue

(Pharmaceutical Research Institution ,China Pharmaceutical University ,Nanjing 210009,China )[Abstract ] Microsphere,as a potential formulation with wide application in pharmaceutical field,has developed rapidly in recent years.It has particular advantages in cancer treatment,bacterin immunity and pro tein administration for its specific charac teristics.In this paper,the clinical application of microsphere in terms of targeting or un targeting administration was revie wed,and its current problems which limited its applications and the corresponding solutions were also introduced briefly.

[Key words ] Microsphere;Cancer treatment;Bacterin immunity;Protein administration;Targeting prepa ration

微球(microsphere)是指药物溶解或分散在高分子材料基质中形成的粒径为1~40 m 的微小球状实体,而粒径在10~1000nm 之间的通常称之为纳米球(又称毫微球、纳米粒)。制备微球的载体材料很多,主要分为天然高分子微球(如淀粉微球、白蛋白微球、明胶微球、壳聚糖等)和合成聚合物微球(如聚乳酸微球)。

微球技术作为一种新型给药技术,首先通过调节和控制药物的释放速度实现长效的目的,同时又能保护药物,特别是蛋白质、多肽类药物免遭破坏,掩盖药物的不良口味,减少给药次数和药物刺激,降低毒性和副作用,提高疗效。此外,微球还与某些细

胞组织有特殊亲和性,能被器官组织的网状内皮系统所内吞或被细胞融合,集中于靶区逐步扩散释出药物或被溶酶体中的酶降解而释出药物。

目前有关微球应用的报道很多,很多微球产品已经进入市场,包括米诺环素可吸收性微球、美国Genetech 公司的生长素、日本武田公司的亮丙瑞林微球等。其中亮丙瑞林微球缓释时间长达6个月,仅治疗与激素相关肿瘤的醋酸亮丙瑞林一个产品,2006年在美国市场的年销售额就达6 99亿美元,充分显示了这类产品的潜力。

微球的应用可分为两大类:靶向和非靶向,本文主要从这两个方面对微球制剂现有的应用进展进行

综述,同时还简要介绍微球制剂现在存在的一些问题及解决办法。

1 靶向给药

1 1 动脉栓塞给药

将微球制剂选择性地注入动脉,栓塞于某些组织而使这些组织的病灶缺氧、坏死的方法为动脉栓塞给药。这些微球制剂用于肿瘤治疗,一方面载体长时间停留在动脉内,阻断血液向肿瘤组织提供营养,防止癌细胞的繁殖;另一方面药物可以不断向肿瘤组织扩散,不但使肿瘤部位的药物长时间地维持在较高浓度水平,而且降低体循环中的药物浓度,故可提高药物的治疗指数。

屡有报道,临床上将微球的栓塞化疗用于治疗肝、脾、肾、乳腺等部位的肿瘤,疗效显著,促进肿瘤组织坏死、缩小,甚至消失[1,2]。值得一提的是肝脏是由肝动脉与静脉双重供血的器官,肝细胞70%~ 90%的供血来自门静脉,而肿瘤组织95%的供血来自肝动脉,这对肝肿瘤的栓塞化疗极为有利,目前,采用微球对不可手术治疗的肝肿瘤进行栓塞化疗已成为首选方法[1]。Yamamoto等[2]采用淀粉微球栓塞肿瘤供血动脉,同时采用射频热疗和化疗的方法,治疗45例晚期肝癌患者,结果显示不良反应少,患者生存时间延长。

1 2 导弹疗法[3]

将对癌细胞有靶向作用的单抗与抗癌药结合制成偶联物,或将单抗固定在微球的表面,利用单抗与癌细胞的专一结合来实现癌症的靶向性治疗被称为 导弹疗法 。目前,关于 导弹疗法 的研究非常热门,被认为是实现靶向性治疗的有力手段。如Truter 等将与癌细胞有特异性结合作用的单抗固定在载药白蛋白微球上(包埋顺铂、5 氟尿嘧啶),与癌细胞混合后发现,采用单抗固定化载药微球时,癌细胞存活率降低到了参考样品的1 2%,在癌细胞中的微核是不带单抗的载药微球的3 2倍。微核数目是表征染色体损伤度的指数,因此,上述结果表明单抗固定化载药微球对癌细胞有强的杀伤作用,从而能达到更有效的治疗效果。

除了将抗癌药与单抗结合以外,也有人尝试将放射性同位素、毒素等与单抗结合以达到杀死癌细胞的目的。例如Takahashi等开发了对大肠癌有靶向作用的单抗AT,AT属于IgG,对分子质量为42000的糖蛋白有识别作用,因此对结肠癌、胰脏癌显示很高的特异结合性。将该抗体用同位素标记后,对大肠癌患者给药后发现,该抗体明显富集于大肠癌及其转移的病变部位。

1 3 磁性微球靶向给药

磁性微球(magnetic microspheres)是近几年发展起来的一种新型多功能剂型。在外加磁场的作用下,磁性微球可以将药物载至预定的区域,提高靶区药物浓度,从而达到靶向给药的目的。Karmer等用人血清蛋白将柔红霉素盐酸盐与巯基嘌呤包成磁性微球,试用于胃肠肿瘤,取得了良好的治疗效果[4]。

1 4 静脉注射给药

静脉注射给药主要是通过控制微球的粒径来实现药物靶向性的。注入静脉内的微球混悬液随着血流运输,首先与肺部毛细血管网接触,肺部毛细血管网的直径为3~11 m,因此粒径大于3 m的微球将被肺有效截获;而3 m以下的微球会很快被网状内皮系统的巨噬细胞清除,故主要集中于肝、脾等网状内皮系统丰富的组织,最终到达肝脏的枯否细胞的溶酶体中。粒径达12 m以上的微球可暂时或永久地阻滞于毛细血管床;而小于0 1 m的微球可以透过血管细胞的间隙离开血循环。现已证实,大小合适的微球静脉注射后可以产生良好的靶向作用,而且安全,有临床应用前景[5]。周友中等[6]将恩诺沙星制成明胶微球,静脉注射后可以被肺毛细血管机械性滤取而表现肺靶向性,提高了呼吸道疾病的治疗效果,降低了毒性和副作用。

1 5 腔室给药

20世纪50年代初,人们采用关节腔内注入非甾体类抗炎药治疗风湿性关节炎,但是药液从关节腔内消除很快,高浓度多次给药虽可获得较好疗效,但同时也会给患者带来较大的副作用和痛苦,采用微球制剂可以更有效地延长药物在关节腔内作用时间。钟延强等[7]制备了氟比洛芬-明胶微球,其体内实验表明,与对照组相比,药物达峰时间延长了2倍,峰浓度减小了5 5倍,起到了明显的药物缓释作用。

2 非靶向给药

微球制剂除用于上述靶向目的外,还常用于非

2007年第31卷 第2期 第60

页