生物大分子药物研究前沿
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精品课件
（一）药物设计--药物靶点研究
➢ 探讨致病分子机理，寻找合适的药物治疗新靶点 ➢ 单个靶点的多种生物学功能及精细调控 ➢ 单个靶点的多种存在形式:亚型 ➢ 个体化治疗，针对特异人群的靶向诊断试剂和治疗药物 ➢ 多个信号途径的相互作用：网络病理学 ➢ 从老药中寻找治疗疾病的新靶点：不明确靶点的老药有17% ➢ 发现老药的新型治疗用途
精品课件
Insulin
Interferon
Hormones
生物制药发展迅速
1982-2008年美国FDA批准的新生物产品
http://www.biop精ha品rm课a件.com/approvals1.html
2008年美国处于临床试验的生物技术药物
按产品类型分类
精品课件
Biblioteka Baidu按适应症分类
一、生物技术药物的研发过程及关键环节
见的遗传疾病等。
精品课件
年销售额 40 亿美元的基因工程药物
至2010年底，FDA 共批准250种生物技术药物上市 2007年销售额超过40亿美元的药物有16种，基因工程药物占据7种： 1. 治疗非霍奇金淋巴瘤的 anti-CD20 抗体 Rituxan 2. 治疗乳腺癌的anti-EGFR II 抗体 Herceptin 3. 治疗肿瘤放化疗后出现的白细胞减少的 G-CSF 4. 治疗肺癌、乳腺癌和结直肠癌的 anti-VEGF 抗体 Avastin 5. 治疗类风湿关节炎的 anti-TNFα抗体Enbrel、Remicade
➢ 成本低廉、工艺成熟、表达量高 ➢ 简单蛋白质药物生产不可或缺的表达系统 ➢ 2000年后，在欧美新药的研究中比例减少 ➢ 2005年至今美国FDA批准的重组蛋白质药物都是真核表达
缺点：
1. 容易形成包涵体（寄主细胞内形成一种蛋白质性质的病变结构），须 变复性处理，易造成活性下降或丧失；
2. 提取时需破碎细胞，往往会造成核酸、热原、内毒素或脂多糖的释放； 3. 不存在翻译后修饰作用，蛋白质产物不能糖基化； 4. 目的蛋白质的N端常多余一个甲硫氨酸残基，容易引起免疫反应
精品课件
精品课件
（二）生物药物的生产
➢ 高效表达系统 ➢ 生产工艺质量控制
精品课件
生物制药的生产—表达系统
原核表达 表达系统
真核表达
大肠杆菌 枯草杆菌 青枯病产碱杆菌 假单胞菌 NPro自身蛋白酶融合技术，NAFT(山德士公司， 新微生物表达系统)
酵母 丝状真菌 昆虫/杆状病毒表达系统 植物 哺乳动物细胞表达系统 转基因动物生物反应器
Expresssion systems and transformed hosts
Number
hamster, Chinese ovary (CHO)仓鼠
50
Mammalian cells, nonprimate
murine myeloma cells鼠科骨瘤
11
murine cells other
精品课件
近三年主要生物技术药物销售额
销售额（$,billion)
35
33
30
27
25
25
20 20
19
18
2006 2007 2008
15 10
5
15
1211.8 9.5
13.5 10.6
12.5 11 9
6.77.6 8
6.57.4 8
0
Monoclonal Antibodies
Vaccines Erythropoietin TNF Blockers
精品课件
真核表达系统--酵母
酿酒酵母Saccharomyces cerevisiae ——应用最
多
限制：糖基化修饰中糖链结构和组成与天然糖蛋白相差甚远， 不适用糖链极大影响生物活性的蛋白质(EPO、治疗性抗体等)
精品课件
哺乳动物细胞表达系统
➢ 具有准确的转录后修饰功能，表达的蛋白在分子结构、理化特性 和生物学功能方面最接近于天然蛋白分子；
1
Mammalian cells, primate灵长类
monkey cells, diploid, kidney,or fetal lung 4
human cells, transformed with EpsteinBarr virus transformed
生物大分子药物 研究开发前沿
精品课件
内容
第一部分：生物大分子药物 及其研发现状
第二部分：生物大分子药物 传递系统研究进展
精品课件
第五讲 复习思考题
• 生物技术药物的研发关键环节有哪些？ • 生物技术药物的翻译后修饰方法有哪几种？ • 蛋白质、多肽药物载体型传递系统有哪些？ • 疫苗载体型传递系统有哪些？
精品课件
数量
FDA批准FDA批的准的生生物物技术药药物表物达系表统 达系统
90
80
70
66
60
50
40
30
20
10
0
bacteria
81, 49%
81
19
yeast
mammal
66, 40%
bacteria yeast mammal
细菌 酵母 哺乳动物
精品课件 19, 11%
原核表达系统
大肠杆菌 E.coli —安全、经典的标准化表达系统
➢ 具有重组基因的高效扩增和表达能力，外源蛋白整合稳定； ➢ 具有产物胞外分泌功能，便于下游产物分离纯化； ➢ 能以悬浮培养方式或在无血清培养基中达到高密度培养，可以大
规模生产
美国FDA倾向在21世纪都采用真核表达系统生产蛋白质药物
精品课件
欧美生物制药哺乳动物细胞表达产品
[Ronald A. Rader. Expression Systems for Process and Product Improvement. BioProcess Internation
各种天然存在的治疗蛋白质
突变技术 融合蛋白质表达
定向进化 基因渗入 基因敲除
E. coli等微生物表达 药效更强的蛋白质工程产品
活性提高 稳定性增加 半衰期增加 免疫原性减少
多种表达体系开发应用
真核哺乳动物细胞为主
重组生物药物的研发过程
精品课件
➢ 药物的设计——药物的靶点及药物设计 ➢ 药物的生产——表达体系和质量控制 ➢ 药物的评估——药效和毒副作用
精品课件
第一部分：生物大分子药物 及其研发现状
精品课件
生物大分子药物及其现状
➢ 生物药物：肽、蛋白质、抗体、核酸（基因）、疫苗、 糖治疗剂、基于细胞或组织的治疗剂
➢ 已批准的生物药物: 超过250个，包括重组蛋白质、血 液产品、单克隆抗体和重组疫苗
➢ 药物应用最多的为重组蛋白质和抗体 ➢ 主要用于治疗癌症、艾滋病、冠心病、糖尿病和一些罕
（一）药物设计--药物靶点研究
➢ 探讨致病分子机理，寻找合适的药物治疗新靶点 ➢ 单个靶点的多种生物学功能及精细调控 ➢ 单个靶点的多种存在形式:亚型 ➢ 个体化治疗，针对特异人群的靶向诊断试剂和治疗药物 ➢ 多个信号途径的相互作用：网络病理学 ➢ 从老药中寻找治疗疾病的新靶点：不明确靶点的老药有17% ➢ 发现老药的新型治疗用途
精品课件
Insulin
Interferon
Hormones
生物制药发展迅速
1982-2008年美国FDA批准的新生物产品
http://www.biop精ha品rm课a件.com/approvals1.html
2008年美国处于临床试验的生物技术药物
按产品类型分类
精品课件
Biblioteka Baidu按适应症分类
一、生物技术药物的研发过程及关键环节
见的遗传疾病等。
精品课件
年销售额 40 亿美元的基因工程药物
至2010年底，FDA 共批准250种生物技术药物上市 2007年销售额超过40亿美元的药物有16种，基因工程药物占据7种： 1. 治疗非霍奇金淋巴瘤的 anti-CD20 抗体 Rituxan 2. 治疗乳腺癌的anti-EGFR II 抗体 Herceptin 3. 治疗肿瘤放化疗后出现的白细胞减少的 G-CSF 4. 治疗肺癌、乳腺癌和结直肠癌的 anti-VEGF 抗体 Avastin 5. 治疗类风湿关节炎的 anti-TNFα抗体Enbrel、Remicade
➢ 成本低廉、工艺成熟、表达量高 ➢ 简单蛋白质药物生产不可或缺的表达系统 ➢ 2000年后，在欧美新药的研究中比例减少 ➢ 2005年至今美国FDA批准的重组蛋白质药物都是真核表达
缺点：
1. 容易形成包涵体（寄主细胞内形成一种蛋白质性质的病变结构），须 变复性处理，易造成活性下降或丧失；
2. 提取时需破碎细胞，往往会造成核酸、热原、内毒素或脂多糖的释放； 3. 不存在翻译后修饰作用，蛋白质产物不能糖基化； 4. 目的蛋白质的N端常多余一个甲硫氨酸残基，容易引起免疫反应
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精品课件
（二）生物药物的生产
➢ 高效表达系统 ➢ 生产工艺质量控制
精品课件
生物制药的生产—表达系统
原核表达 表达系统
真核表达
大肠杆菌 枯草杆菌 青枯病产碱杆菌 假单胞菌 NPro自身蛋白酶融合技术，NAFT(山德士公司， 新微生物表达系统)
酵母 丝状真菌 昆虫/杆状病毒表达系统 植物 哺乳动物细胞表达系统 转基因动物生物反应器
Expresssion systems and transformed hosts
Number
hamster, Chinese ovary (CHO)仓鼠
50
Mammalian cells, nonprimate
murine myeloma cells鼠科骨瘤
11
murine cells other
精品课件
近三年主要生物技术药物销售额
销售额（$,billion)
35
33
30
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20 20
19
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2006 2007 2008
15 10
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1211.8 9.5
13.5 10.6
12.5 11 9
6.77.6 8
6.57.4 8
0
Monoclonal Antibodies
Vaccines Erythropoietin TNF Blockers
精品课件
真核表达系统--酵母
酿酒酵母Saccharomyces cerevisiae ——应用最
多
限制：糖基化修饰中糖链结构和组成与天然糖蛋白相差甚远， 不适用糖链极大影响生物活性的蛋白质(EPO、治疗性抗体等)
精品课件
哺乳动物细胞表达系统
➢ 具有准确的转录后修饰功能，表达的蛋白在分子结构、理化特性 和生物学功能方面最接近于天然蛋白分子；
1
Mammalian cells, primate灵长类
monkey cells, diploid, kidney,or fetal lung 4
human cells, transformed with EpsteinBarr virus transformed
生物大分子药物 研究开发前沿
精品课件
内容
第一部分：生物大分子药物 及其研发现状
第二部分：生物大分子药物 传递系统研究进展
精品课件
第五讲 复习思考题
• 生物技术药物的研发关键环节有哪些？ • 生物技术药物的翻译后修饰方法有哪几种？ • 蛋白质、多肽药物载体型传递系统有哪些？ • 疫苗载体型传递系统有哪些？
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数量
FDA批准FDA批的准的生生物物技术药药物表物达系表统 达系统
90
80
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66
60
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0
bacteria
81, 49%
81
19
yeast
mammal
66, 40%
bacteria yeast mammal
细菌 酵母 哺乳动物
精品课件 19, 11%
原核表达系统
大肠杆菌 E.coli —安全、经典的标准化表达系统
➢ 具有重组基因的高效扩增和表达能力，外源蛋白整合稳定； ➢ 具有产物胞外分泌功能，便于下游产物分离纯化； ➢ 能以悬浮培养方式或在无血清培养基中达到高密度培养，可以大
规模生产
美国FDA倾向在21世纪都采用真核表达系统生产蛋白质药物
精品课件
欧美生物制药哺乳动物细胞表达产品
[Ronald A. Rader. Expression Systems for Process and Product Improvement. BioProcess Internation
各种天然存在的治疗蛋白质
突变技术 融合蛋白质表达
定向进化 基因渗入 基因敲除
E. coli等微生物表达 药效更强的蛋白质工程产品
活性提高 稳定性增加 半衰期增加 免疫原性减少
多种表达体系开发应用
真核哺乳动物细胞为主
重组生物药物的研发过程
精品课件
➢ 药物的设计——药物的靶点及药物设计 ➢ 药物的生产——表达体系和质量控制 ➢ 药物的评估——药效和毒副作用
精品课件
第一部分：生物大分子药物 及其研发现状
精品课件
生物大分子药物及其现状
➢ 生物药物：肽、蛋白质、抗体、核酸（基因）、疫苗、 糖治疗剂、基于细胞或组织的治疗剂
➢ 已批准的生物药物: 超过250个，包括重组蛋白质、血 液产品、单克隆抗体和重组疫苗
➢ 药物应用最多的为重组蛋白质和抗体 ➢ 主要用于治疗癌症、艾滋病、冠心病、糖尿病和一些罕