药剂学第三章(ppt)
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药剂学第三章(ppt)
30.01.2021
1 16:06:04
0
（优选）药剂学第三章
H2N
COOCH2CH2N(C2H5)2.HCl +H2O
H 2 N
硝酸．毛果芸香碱
C O O H + H O C H 2 C H 2 N (C 2 H 5 )2 + H C l
• 盐酸普鲁卡因的水解→对氨基苯甲酸+二乙胺基乙 醇。
利多卡因
（三）其它药物的水解
• 阿糖胞苷在酸性溶液中，脱氨水解为阿糖脲 苷。在碱性溶液中，嘧啶环破裂，水解速度 加快。 • 另外，如维生素B、地西泮、碘苷等药物的
降解，主要也是水解作用。
二、氧化
• 药物的氧化过程与化学结构有关 • 酚类、烯醇类、芳胺类、吡唑酮类、噻嗪类 药物等易被氧化 • 药物氧化后，不仅效价损失，而且可能产生 颜色或沉淀，严重影响药品的质量，甚至成 为废品。
易氧化药物的结构
• 酚类、烯醇类、芳胺类、吡唑酮类、噻嗪类
OH H
HO
N
CH3
肾上腺素
HO
维生素C
盐酸氯丙嗪
磺胺嘧啶
1.酚类药物
2.烯醇类
O C
HO C
O
O
HO C
HC
H
HO C H
C H 2O H
维生素C（ 抗坏血酸）
O C
OC O
OC
HC
HO C H
CH2OH
去氢抗坏血酸
维生素C的氧化
O C
（3）脱羧
• 对氨基水杨酸钠在光、热、水分存在的条件 下很易脱羧，生成间氨基酚，后者还可进一 步氧化变色。
• 普鲁卡因水解产物对氨基苯甲酸，也可慢慢 脱羧生成苯胺，苯胺在光线影响下氧化生成 有色物质，这就是盐酸普鲁卡因注射液变黄 的原因。
• 碳酸氢钠注射液热压灭菌时产生二氧化碳， 故溶液及安瓿空间均应通以二氧化碳。
• 脱水:
➢葡萄糖＋乳糖→5-羟甲基糖醛
• 与其他药物和辅料作用:
➢复方制剂中主药之间反应； ➢亚硫酸氢钠+肾上腺素； ➢阿司匹林＋硬脂酸镁； ➢还原糖＋伯胺/仲胺→褐色产物；
三、药物及制剂的物理稳定性
• 1.无定型药物的结晶
➢无定型→放置→稳定型；
• 2.晶型转变
➢多晶型药物→温度，湿度，压力变化→转变
• 通常药物异构化后，生理活性降低或消失。
光学异构化
• 光学异构化可分为外消旋化作用(racemizatio n)和差向异构(epimerization)。 • 左旋肾上腺素具有生理活性，本品水溶液在 pH 4左右产生外消旋化作用，外消旋以后， 只有50%的活性。 • 因此，应选择适宜的pH。左旋莨菪碱也可 能外消旋化。 • 外消旋化反应经动力学研究系一级反应。
日光下，变成黄色沉淀。
• 青霉素类药物的分子中存在着不稳定的β-内酰胺 环，在H+或OH-影响下，很易裂环失效。如氨苄青 霉素在酸、碱性溶液中，水解产物为氨苄青霉酰胺 酸。
• 头孢菌素类药物由于分子中同样含有β-内酰胺环， 易于水解。如头孢唑啉在酸与碱中都易水解失效。
青霉素
头孢唑啉
• 巴比妥类也属于酰胺类药物，在碱性溶液中 容易水解。 • 有些酰胺类药物，如利多卡因，临近酰胺基 有较大的基团，由于空间效应，故不易水解。
CH 2OH（维生素A,全反式）
（2）聚合
• 聚合是两个或多个分子结合在一起形成的复 杂分子。
• 已经证明氨苄青霉素浓的水溶液在贮存过 程中能发生聚合反应，一个分子的 -内酰胺 环裂开与另一个分子反应形成二聚物。此过 程可继续下去形成高聚物。据报告这类聚合 物能诱发氨苄青霉素产生过敏反应。
• 噻替派在水溶液中易聚合失效，以聚乙醇4 00为溶剂制成注射液，可避免聚合，使本品 在一定时间内稳定。
差向异构
• 差向异构化指具有多个不对称碳原子上的基 团发生异构化的现象。 • 四环素在酸性条件下，在4位上碳原子出现 差向异构形成4差向四环素，治疗活性比四环 素低。
几何异构化
• 有些有机药物，反式异构体与顺式几何异构 体的生理活性有差别。维生素A的活性形式是 全反式(all-trans)。 • 在多种维生素制剂中，维生素A除了氧化外， 还可异构化，在2, 6位形成顺式异构化，此种 异构体的活性比全反式低。
O C OH
OC
OC
O OC
H2O
OC
HC
H C OH
HO C H
HO C H
C H 2O H
C H 2O H
维C的氧化
O C OH
OC
2,
OC
3,-
二 酮
H C OH
古
罗 HO C H
糖
酸
CH2O H
COOH
COOH O
COOH
H C O H L丁 糖
HO C H 酸
CH2O H
5.其他类药物
• 3.蒸发
➢硝酸甘油室温下蒸气压高→含量↓； ➢加入辅料修饰:PEG，β-CD；
4.制剂的变化和老化
• 溶液剂和糖浆剂:沉淀，pH； • 混悬剂:不可逆沉降、晶型转变 • 乳剂:分层、破裂、转相； • 片剂:溶出速率改变、崩解度； • 栓剂:硬化，熔点↑； • 微囊脂质体:泄露； • 老化:药物及辅料理化性质的微小改变导致 片剂崩解、溶出困难；胶体颗粒变大；
• 酯类水解，往往使溶液的pH下降，有些酯类药物 灭菌后pH下降，即提示有水解可能。
• 内酯与酯一样，在碱性条件下易水解开环。
其他易水解的酯类药物
盐酸普鲁卡因
HO
O
H3C
O
H
CH3
O O
CH3
H3C
洛伐他汀
硫酸阿托品
HO
O
HБайду номын сангаасC
O H
H3C CH3
O O
CH3
H3C
辛伐他汀
2.酰胺类药物的水解
• 酰胺类水解→酸+胺 • 属这类的药物有氯霉素、青霉素类、头孢菌 素类、巴比妥类等药物。 • 此外如利多卡因、对乙酰氨基酚（扑热息痛） 等也属此类药物。
磺
芳胺类
胺
嘧
吡唑酮类
啶 钠
氨
基
安
比
乃
林
近
噻嗪类
盐 酸
冬眠灵
氯
ImNaog2e
丙
3
嗪
盐 酸 异 丙 嗪
No Image
R
HO
3.光降解
• 药物→遇光分解 • 光降解常伴有氧化作用。
4.其他反应
• 1.异构化 • 异构化一般分两种 : • 光学异构 (optical isomerization) • 几何异构(geometric isomerization)
氯霉素的水解
• 氯霉素水溶液在pH7以下，主要是酰胺水解，生成 氨基物与二氯乙酸。
H NHCOCHCl2
O2N
C C CH2OH
O2N
OHH
H NH2 C C CH2OH + CHCl2COOH OHH
• pH的影响： • pH2~7， pH对水解速温氯度霉度影素的响水影溶响不液大12；0 C加热，氨基物 • pH 6 ， 最稳定；可能进一步发生分解生成对硝基苯甲醇。 • pH<2 or pH>8，水解光水加溶的速液影对响（光脱敏氯感的，在水p解H 5作.4用暴露）于。
30.01.2021
1 16:06:04
0
（优选）药剂学第三章
H2N
COOCH2CH2N(C2H5)2.HCl +H2O
H 2 N
硝酸．毛果芸香碱
C O O H + H O C H 2 C H 2 N (C 2 H 5 )2 + H C l
• 盐酸普鲁卡因的水解→对氨基苯甲酸+二乙胺基乙 醇。
利多卡因
（三）其它药物的水解
• 阿糖胞苷在酸性溶液中，脱氨水解为阿糖脲 苷。在碱性溶液中，嘧啶环破裂，水解速度 加快。 • 另外，如维生素B、地西泮、碘苷等药物的
降解，主要也是水解作用。
二、氧化
• 药物的氧化过程与化学结构有关 • 酚类、烯醇类、芳胺类、吡唑酮类、噻嗪类 药物等易被氧化 • 药物氧化后，不仅效价损失，而且可能产生 颜色或沉淀，严重影响药品的质量，甚至成 为废品。
易氧化药物的结构
• 酚类、烯醇类、芳胺类、吡唑酮类、噻嗪类
OH H
HO
N
CH3
肾上腺素
HO
维生素C
盐酸氯丙嗪
磺胺嘧啶
1.酚类药物
2.烯醇类
O C
HO C
O
O
HO C
HC
H
HO C H
C H 2O H
维生素C（ 抗坏血酸）
O C
OC O
OC
HC
HO C H
CH2OH
去氢抗坏血酸
维生素C的氧化
O C
（3）脱羧
• 对氨基水杨酸钠在光、热、水分存在的条件 下很易脱羧，生成间氨基酚，后者还可进一 步氧化变色。
• 普鲁卡因水解产物对氨基苯甲酸，也可慢慢 脱羧生成苯胺，苯胺在光线影响下氧化生成 有色物质，这就是盐酸普鲁卡因注射液变黄 的原因。
• 碳酸氢钠注射液热压灭菌时产生二氧化碳， 故溶液及安瓿空间均应通以二氧化碳。
• 脱水:
➢葡萄糖＋乳糖→5-羟甲基糖醛
• 与其他药物和辅料作用:
➢复方制剂中主药之间反应； ➢亚硫酸氢钠+肾上腺素； ➢阿司匹林＋硬脂酸镁； ➢还原糖＋伯胺/仲胺→褐色产物；
三、药物及制剂的物理稳定性
• 1.无定型药物的结晶
➢无定型→放置→稳定型；
• 2.晶型转变
➢多晶型药物→温度，湿度，压力变化→转变
• 通常药物异构化后，生理活性降低或消失。
光学异构化
• 光学异构化可分为外消旋化作用(racemizatio n)和差向异构(epimerization)。 • 左旋肾上腺素具有生理活性，本品水溶液在 pH 4左右产生外消旋化作用，外消旋以后， 只有50%的活性。 • 因此，应选择适宜的pH。左旋莨菪碱也可 能外消旋化。 • 外消旋化反应经动力学研究系一级反应。
日光下，变成黄色沉淀。
• 青霉素类药物的分子中存在着不稳定的β-内酰胺 环，在H+或OH-影响下，很易裂环失效。如氨苄青 霉素在酸、碱性溶液中，水解产物为氨苄青霉酰胺 酸。
• 头孢菌素类药物由于分子中同样含有β-内酰胺环， 易于水解。如头孢唑啉在酸与碱中都易水解失效。
青霉素
头孢唑啉
• 巴比妥类也属于酰胺类药物，在碱性溶液中 容易水解。 • 有些酰胺类药物，如利多卡因，临近酰胺基 有较大的基团，由于空间效应，故不易水解。
CH 2OH（维生素A,全反式）
（2）聚合
• 聚合是两个或多个分子结合在一起形成的复 杂分子。
• 已经证明氨苄青霉素浓的水溶液在贮存过 程中能发生聚合反应，一个分子的 -内酰胺 环裂开与另一个分子反应形成二聚物。此过 程可继续下去形成高聚物。据报告这类聚合 物能诱发氨苄青霉素产生过敏反应。
• 噻替派在水溶液中易聚合失效，以聚乙醇4 00为溶剂制成注射液，可避免聚合，使本品 在一定时间内稳定。
差向异构
• 差向异构化指具有多个不对称碳原子上的基 团发生异构化的现象。 • 四环素在酸性条件下，在4位上碳原子出现 差向异构形成4差向四环素，治疗活性比四环 素低。
几何异构化
• 有些有机药物，反式异构体与顺式几何异构 体的生理活性有差别。维生素A的活性形式是 全反式(all-trans)。 • 在多种维生素制剂中，维生素A除了氧化外， 还可异构化，在2, 6位形成顺式异构化，此种 异构体的活性比全反式低。
O C OH
OC
OC
O OC
H2O
OC
HC
H C OH
HO C H
HO C H
C H 2O H
C H 2O H
维C的氧化
O C OH
OC
2,
OC
3,-
二 酮
H C OH
古
罗 HO C H
糖
酸
CH2O H
COOH
COOH O
COOH
H C O H L丁 糖
HO C H 酸
CH2O H
5.其他类药物
• 3.蒸发
➢硝酸甘油室温下蒸气压高→含量↓； ➢加入辅料修饰:PEG，β-CD；
4.制剂的变化和老化
• 溶液剂和糖浆剂:沉淀，pH； • 混悬剂:不可逆沉降、晶型转变 • 乳剂:分层、破裂、转相； • 片剂:溶出速率改变、崩解度； • 栓剂:硬化，熔点↑； • 微囊脂质体:泄露； • 老化:药物及辅料理化性质的微小改变导致 片剂崩解、溶出困难；胶体颗粒变大；
• 酯类水解，往往使溶液的pH下降，有些酯类药物 灭菌后pH下降，即提示有水解可能。
• 内酯与酯一样，在碱性条件下易水解开环。
其他易水解的酯类药物
盐酸普鲁卡因
HO
O
H3C
O
H
CH3
O O
CH3
H3C
洛伐他汀
硫酸阿托品
HO
O
HБайду номын сангаасC
O H
H3C CH3
O O
CH3
H3C
辛伐他汀
2.酰胺类药物的水解
• 酰胺类水解→酸+胺 • 属这类的药物有氯霉素、青霉素类、头孢菌 素类、巴比妥类等药物。 • 此外如利多卡因、对乙酰氨基酚（扑热息痛） 等也属此类药物。
磺
芳胺类
胺
嘧
吡唑酮类
啶 钠
氨
基
安
比
乃
林
近
噻嗪类
盐 酸
冬眠灵
氯
ImNaog2e
丙
3
嗪
盐 酸 异 丙 嗪
No Image
R
HO
3.光降解
• 药物→遇光分解 • 光降解常伴有氧化作用。
4.其他反应
• 1.异构化 • 异构化一般分两种 : • 光学异构 (optical isomerization) • 几何异构(geometric isomerization)
氯霉素的水解
• 氯霉素水溶液在pH7以下，主要是酰胺水解，生成 氨基物与二氯乙酸。
H NHCOCHCl2
O2N
C C CH2OH
O2N
OHH
H NH2 C C CH2OH + CHCl2COOH OHH
• pH的影响： • pH2~7， pH对水解速温氯度霉度影素的响水影溶响不液大12；0 C加热，氨基物 • pH 6 ， 最稳定；可能进一步发生分解生成对硝基苯甲醇。 • pH<2 or pH>8，水解光水加溶的速液影对响（光脱敏氯感的，在水p解H 5作.4用暴露）于。