中性粒细胞缺乏伴发热的处理..精讲

二、肿瘤患者感染风险
低危

大多数实体瘤的标准化疗方案 预计中性粒细胞减少小于7天 自体HSCT 淋巴瘤 多发性骨髓瘤 CLL 嘌呤类似物治疗（如，氟达拉宾，2-CdA） 预计中性粒细胞减少7-10天
中危

肿瘤患者感染风险
高危

异基因HSCT 急性白血病
诱导 巩固
感染治疗持续时间建议
感染部位及病原菌 治疗持续时间
皮肤/软组织
血源感染（无并发症） 革兰氏阴性菌 革兰氏阳性菌 金葡菌 酵母菌
7-14天
10-14天 7-14天 第一次血培养阴性后≥ 2周 第一次血培养阴性后≥2周
注：对具体病人而言可能需要修改。
感染治疗持续时间建议（续）
感染部位及病原菌 鼻窦炎 细菌性肺炎 真菌 念珠菌 霉菌（如曲霉菌） 血培养第一次阴性后最少2周 最少12周 治疗持续时间 14-21天 10-21天
中性粒细胞缺乏伴发热的病原学检查
血培养×2次（每次2瓶，每瓶至少10ml） 尿培养（有症状时）
特殊部位培养： 腹泻（难辨梭状芽胞菌，肠道病原菌检测） 皮肤（穿刺/活检皮肤病变或伤口） 血管穿刺处皮肤（有炎症时，常规/真菌/分枝杆菌）
病毒培养： 粘膜或皮肤疮疹/溃疡病变 鼻咽部呼吸道病毒（有症状，特别是季节性爆发期间）
0.5～
0～
中性粒细胞数(×109/L)
感染率=感染例次数/病人例次数 • 对415 例次血液病住院患者进行回顾性调查分析。结果显示：中性粒细胞数< 0.5 ×109/L 组感染率显 著高于中性粒细胞数≥1.0 ×109/L 组
李佩文, 等. 2005;5(11):40-42. Huang XJ, et al. International Journal of Antimicrobial Agents 26S (2005) S128-S132.
中性粒细胞缺乏伴感染的特点
病程进展迅速 可突然发生脓毒血症 (Sepsis) 早期感染很难通过临床表现与一般病人区别 因其粒细胞计数减少，严重感染的发病率高 可在获得明显微生物学感染证据前死亡
2002 Guidelines for the Use of Antimicrobial Agents in Neutropenic Patients with Cancer
后期——念珠菌属、曲霉菌和其它丝状真菌。
NCCN中性粒细胞缺乏伴发热的经验性治疗
静脉单药治疗（选择其一）：
♥ 亚胺培南/西司他丁（1级）
♥ 美罗培南（1级） ♥ 哌拉西林/他唑巴坦（1级） ♥ 头孢吡肟（1级） ♥ 头孢他啶（2B级）
NCCN中性粒细胞缺乏伴发热的经验性治疗
静脉抗生素联合治疗：
最后一次化疗的时间 最近抗生素治疗/预防 HIV状态
中性粒细胞缺乏伴发热的初期评价
接触史： 家中成员有无相似症状 宠物接触史 旅游史 结核暴露史 最近血液制品使用史 实验室/放射学评价： 血常规包括分类，PLT，BUN，肌酐，电解质，LFT 尿液分析 血氧饱和度 有呼吸道症状和体征的病人查胸部X线
注：下列情况考虑拔除导管——念珠菌，金葡菌，铜绿假单胞菌，棒状 杆菌，不动杆菌和黄杆菌属
3-5天内评价对经验治疗的反应
继续目前的抗生素治疗：不 必要单纯以中性粒细胞减少 性发热为基础来调整抗生素 稳定
无反应 持续或间歇性发热 感染的症状和体征无改善 血流动力学不稳定 血培养持续阳性
不稳定
广谱覆盖包括厌氧菌﹑耐药G-杆菌和耐 药G+菌 考虑加G-CSF或GM-CSF（2B级） 确保覆盖念珠菌 咨询感染科专家
初始适当抗生素治疗——降低死亡率
P < 0.001 不适当治疗 P < 0.001
42
60 50
医院死亡率 (%) 40 30
52
适当治疗
24
20
10 0
24
18
源自文库18
全因死亡率
感染相关死亡率
• ICU感染患者 (n=655)的前瞻性定群研究中，接受起始适当抗生素治疗患者的死亡率降低
Adapted with permission from Kollef MH et al. Chest 1999;115:462-474.
评价药物毒性包括重要器官毒性（LFT和肾功能检测，至
少每周2次）
3-5天内评价对经验治疗的反应
有反应 发热趋势下降 感染的症状和体征稳定或改善 病人血流动力学稳定
不改变初期经验治疗方案 如果初期治疗中已用万古霉素，继续治疗疗程 初期抗生素至少用至中性粒细胞计数≥500/mcL并继续增加时
氨基糖甙类＋抗假单胞菌青霉素（1级）±β-内酰 胺酶抑制剂（1级）
氨基糖甙类＋广谱头孢菌素（头孢吡肟，头孢他啶） 环丙沙星＋抗假单胞菌青霉素（1级）
不推荐常规使用万古霉素、利奈唑胺、达托霉素或 奎奴普丁/达福普汀
2010 IDSA指南
低危 高危
口服用药
静脉用药
不需要万古
氨基糖甙类 + 碳青酶烯类 (泰能、美平） 头孢他啶 马斯平 特治星?
• 亚太地区中性粒细胞减少伴不明原因发热患者的抗生素应用规范(2005) • NCCN癌症相关感染防治指南
粒缺患者的感染率显著高于非粒缺患者
100 80 感染率(%) 60 组间比较, P<0.05
91.82 (146/159)
40
20 0
16.03 (21/131)
29.60 (37/125)
1.0～
已知为耐青霉素/头孢菌素肺炎球菌或耐MRSA定植
低血压或败血症休克而没有鉴别出病原菌 软组织感染
高危感染草绿色链球菌，菌血症（2B级）
严重粘膜炎和接受喹诺酮或TMP-SMX预防
正确使用万古霉素和其它抗G+药物
如果未鉴别出耐药Gram阳性感染（如MRSA），且无临床 适应症，应在2-3天停用万古霉素。 利奈唑胺﹑奎奴普丁/达福普汀和达托霉素指定用于有记录 的耐万古霉素病原菌（如VRE）感染或不适合万古霉素的病人。
利奈唑胺考虑用于呼吸机相关性MRSA肺炎。
结
语
在预防和治疗癌症病人中性粒细胞减少伴感染方面已取
得了显著进步。 根据病史、查体、影像学和实验室资料进行特殊病原菌 危险度分层。 抗假单胞菌β-内酰胺药物的出现，以及中性粒细胞减少 性发热时经验性抗细菌治疗的常规使用，使得细菌感染 的死亡率下降。 强力细胞毒性化疗，以及接受异基因干细胞移植，使机 会性病毒和真菌感染成为这些病人一个重要的死亡原因。 抗生素耐药性病原菌的日益增加，对临床医生使用抗生 素提出了挑战。
粒细胞缺乏伴发热的常见病原菌
早期——细菌为主
常见G+菌——凝固酶阴性葡萄球菌﹑金黄色葡萄球菌﹑
草绿色链球菌和肠球菌 常见G-菌——大肠杆菌类（如埃希氏大肠杆菌﹑克雷伯 菌属、肠杆菌属）和铜绿假单胞菌。 常见病毒——单纯疱疹病毒（HSV）﹑呼吸道合胞病毒 （RSV）﹑副流感病毒和流感病毒A和B。
住院
静脉治疗
感染风险评估
低危（无以上因子，并具有多数以下 情况）： 门诊病人出现发热 无需要住院治疗或密切观察的相关 急性合并疾病 预计严重粒细胞减少持续时间短 （≤100/mcL＜7天） 体能状态良好（ECOG 0-1） 无肝功不全 无肾功不全 MASCC风险指数≥21 住院 或 门诊治疗 或 家庭治疗（设施 良好的选择性低 危病人）




阿仑单抗（CAMPATH）治疗 大剂量皮质激素治疗GVHD 预计中性粒细胞减少大于10天
肿瘤患者感染的易患因素
♣ 中性粒细胞减少
♣ 肿瘤相关性免疫缺陷
♣ 粘膜屏障破坏
♣ 脾切除和功能性无脾 ♣ 糖皮质激素和其它淋巴毒性药物的使用 ♣ 造血干细胞移植
三、中性粒细胞缺乏伴发热的初始评价
特殊的病史和体检： 血管穿刺及置管 皮肤 肺和鼻窦 消化道（口腔，咽，食管，小肠，直肠） 会阴/肛周 补充病史信息： 主要合并疾病 以前有记录的感染史 医学史
中性粒细胞缺乏伴发热的经验性治疗
经验性治疗选择应基于：
感染风险评估 潜在的感染病原菌 感染部位 当地抗生素敏感性方式
有无器官功能不全/药物过敏
既往的抗生素治疗史
感染风险评估
高危（以下任一因子）： 住院期间发热 明显的医学合并症或临床不稳定 预计严重粒细胞减少延长：≤100/mcL 及≥7天 肝功不全（转氨酶＞正常值5倍） 肾功不全（肌酐清除率＜30mL/分） 未控制/进展性肿瘤 临床表现为肺炎或其它复杂感染 使用阿仑单抗 3-4级粘膜炎 MASCC风险指数小于21
停止治疗
继续目前方案直至中性粒细胞恢复 或 改为口服抗生素直至中性粒细胞恢复 （环丙沙星500mg Q8h＋阿莫西林/克拉 维酸钾500mg Q8h） 或 如果病人保持稳定，考虑7-14天后停 止抗生素（2B级）
中性粒细胞 ＜500/mcL
正确使用万古霉素和其它抗G+药物
万古霉素不应在发热和中性粒细胞减少的初期治疗中常规使用。 除非有以下相关性严重感染： 明显的、严重的导管相关性感染 最终鉴定及敏感性检测之前，血培养为G+菌
3-5天内评价对经验治疗的反应
经验性抗生素治疗≥4天仍发热者，考虑具有抗霉菌活性 的抗真菌治疗。
对威胁生命的难治性细菌或真菌感染，考虑粒细胞输注 （2B级）
治疗持续时间依赖于临床过程﹑中性粒细胞恢复情况﹑ 药物毒性及感染科专家的意见
治疗有反应的病人不明原因发热的处理
中性粒细胞 ≥500/mcL
中性粒细胞缺乏伴发热的处理
7月份小讲课—房淼
主要内容
中性粒细胞缺乏伴发热的定义及危害 肿瘤病人感染风险分级 中性粒细胞缺乏伴发热的处理
一、中性粒细胞缺乏伴发热的定义
发热： 单次口温≥38.3℃或≥38℃超过1小时 中性粒细胞缺乏： ＜500/mcL 或 ＜1,000/mcL并预计在48小时下降至≤500/mcL
需要万古
万古霉素 + 氨基糖甙类 + 碳青酶烯类 (泰能、美平） 头孢他啶 马斯平 特治星?
环丙沙星 + 阿莫西林/克拉维酸
碳青酶烯类 (泰能、美平） 头孢他啶 马斯平 特治星?
经验性治疗后随访
特定部位检查
实验室检测和培养： 复查血培养，记录细菌血症﹑真菌血症清除情况 评价治疗反应和药物毒性： 发热趋势、感染的症状和体征