遗传代谢病的诊断与治疗思路
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• 有患者才有医学理论！
• 逐渐走出悲观 ------
遗传代谢病及筛查历史回顾
• 1902年，英国Garrod第一次发现代谢病（黑酸尿症）。 患者尿液放置后呈铁锈色，鼻骨、耳廓等软骨变黑，证 实为黑酸沉积导致的疾病。
• 1934年，挪威Fölling发现“苯丙酮尿症智力发育不全”。 解读了苯丙氨酸 →苯乙酸→苯丙酮酸的代谢通路。
脏器损害，引起神经、肾脏、心血管、血液、消 化、皮肤、眼、耳等功能损害，导致残障。 • 致死率很高，已经成为我国儿童死亡的主要原因 之一。 • 随着诊断与治疗学研究的进步，遗传性疾病的病 因诊断率显著提高，越来越多的疾病成为可治可 防的疾病。
不同类型的遗传性疾病需要依赖相应的诊断与治疗技术
诊断技术
• 典型临床表现为2-3个月时发病，智力运动落后或 倒退、喂养困难、癫痫发作。头发短、稀少、粗糙、 扭曲。皮肤白，毛发浅，双颊饱满，耳下垂，腭弓 高。
遗传代谢病的筛查与诊断思路
• 特殊生化分析 – 尿液有机酸、氨基酸、肉碱、蝶呤 – 血液氨基酸、肉碱、脂肪酸 – 血液总同型半胱氨酸、维生素B12、叶酸、生物素… – 脑脊液神经递质测定
• 酶学分析: – 线粒体呼吸链酶复合物活性分析 – 溶酶体相关酶活性分析 – 生物素酶活性分析
• 基因分析 – 疾病相关基因突变分析
• 1953年，德国Bickel研发“低苯丙氨酸饮食治疗”，结 束了遗传病为“不治之症”的历史。
• 1963年，美国开始采用足跟血进行苯丙酮尿症新生儿筛 查，扩展到越来越多的遗传病筛查。
• 1981年，我国左启华教授、陈瑞冠教授开始苯丙酮尿症 筛查、诊断与治疗研究。
• 2010年，全国新生儿筛查覆盖率达到了60%。
遗传代谢病的种类 – 已命名600多种 • 小分子病
氨基酸
苯丙酮尿症、同型胱氨酸尿症、枫糖尿症
有机酸
甲基丙二酸血症、丙酸血症、异戊酸血症
尿素
先天性高氨血症
脂肪酸
氧化异常
碳水化合物 半乳糖血症、糖原累积症、果糖不耐受症
蛋白
家族性高脂蛋白血症、无白蛋白血症
金属
肝豆状核变性、Menkes病
嘌呤
雷-尼二氏综合症
• 尸检：化学解剖，组织分析
Menkes病 – 先天性铜代谢障碍
• 性别：男 • 年龄：9个月 • 主诉：因“反复抽搐7个月” 就诊 • 患儿于7个月前出现顽固性抽搐，现每日
抽搐次数频繁，最多每日发作近百次。 患儿智力运动落后，现不会抬头。多种 抗癫痫药物治疗，无明显改善。 • 家族史：母亲第一次妊娠2个月时胎停育
尿液有机酸分析 酶学测定
甲基丙二酸尿症
戈谢氏病 粘多糖病
线粒体病
能
饮食与药物
能
酶替代治疗
部分可能 饮食与药物
• 神经精神疾病 ≠ 遗传病
• 癫痫、智力运动障碍、精神行为障 碍、急性/慢性脑病是遗传病的常 见临床表现。
• 随着基础医学与临床医学的进步， 越来越多的遗传性疾病成为可诊断、 可治疗、可预防的疾病。
方法
细胞遗传学 染色体分析
分子生物学
荧光原位杂交 基因分析
生化分析
氨基酸分析 酯酰肉碱谱分析
疾病举例
唐氏综合症 Tnrner综合征 Prader-Willi综合征 遗传性肾病 脊肌萎缩症 苯丙酮尿症 原发性肉碱缺乏症
产前诊断 能 能 能 能 能 能 能
防治对策 干预 早期训练 激素替代 饮食与生活管理 药物治疗 生活管理 饮食与药物 左卡尼汀
Biblioteka Baidu色素
高铁血红蛋白血症、卟啉病
激素
克汀病、先天性肾上腺皮质增生症
遗传代谢病的筛查与诊断思路
• 提高警惕，重视症状与体征，发现高危儿 • 一般检查
– 血液：贫血？细胞形态？… – 尿液：酮体？蛋白尿？… – 生化：肝肾功能？肌酶增高？低血糖？酸中毒？酮
症？… • 影像学检查：
– 脑CT、MRI：进行性退行性病变？… • 肌电图异常？神经传导异常？ • 组织活检：皮肤、肌肉、神经？
• 通过对病人的认识，研究疾病的发生 机制、诊断、治疗与预防方法，解读 生物化学代谢机制、病理演变过程、 遗传背景…
• 在对疾病研究的基础上，逐步更新、 充实教科书。
现代生化分析技术的发展推动了遗传 代谢病的筛查、诊断与治疗学研究
• 1963年，美国耶鲁大学Tanaga教授采用气相色谱质谱 分析技术，首次解读了异戊酸尿症的生化代谢特点。
显著降低。 • 肝豆状核基因分析ATP7B基因未见突变。
初步诊断与治疗
初步诊断：智力运动落后 癫痫 Menkes病？
处理： 复查血清铜蓝蛋白，血代谢检查； Menkes病基因检测； 对症治疗：抗癫痫治疗； 其他：组氨酸铜皮下注射？
• Menkes病又称卷发综合征，是X连锁隐性遗传病。 基因突变导致跨膜铜离子转运蛋白缺陷，肠粘膜对 铜吸收障碍，同时细胞中铜不能转运至细胞间液及 血液。导致血中铜蓝蛋白及血铜水平降低。
遗传性疾病的诊断与治疗思路
电话： Email: organic.
2012-6-西安
• 遗传性疾病
– 诊断技术的发展与应用
• 遗传代谢病
–小分子病 –大分子病 –线粒体病
遗传性疾病需要与时俱进的专业 医疗技术支持
• 病种多达20000多种，病因复杂，表型复杂。 • 可以发生在胚胎～成年各个时期，以儿童多见。 • 临床表现复杂，可累积单个脏器，也可能导致多
• 1990年，美国应用串联质谱进行了多种疾病的氨基酸、 酯酰肉碱谱分析，并应用于新生儿筛查。
• 质谱分析为遗传代谢病的筛查、诊断、治疗带来了革 命，大大提高了遗传代谢病的诊断效率。同时促进了 代谢组学的研究。
• 溶酶体酶、线粒体酶活性检测技术逐步发展，酶替代 治疗、分子伴侣治疗进步。
• 分子生物学技术进步，得以从基因水平解读疾病病因 与防治。
Menkes病 – 先天性铜代谢障碍
• 查体：头围40 cm，身长76 cm，体重11 kg。精神差，肤色白，颅缝重叠。
• 头发卷曲、短、发黄， 前额头发稀少。 • 四肢肌张力低下，双膝反射正常引出。
实验室检查
• 血常规示轻度贫血，HGB 96g/L。 • 尿常规、血生化未见明显异常。 • 脑脊液检查：常规及生化分析未见异常。 • 血、尿代谢筛查：未见异常。 • 头颅MRI示双侧额叶、颞叶体积缩小。 • 视频脑电图重度异常脑电图，高度失律。 • 铜蓝蛋白：0.04 g/L（0.15 - 0.56 g/L），
• 逐渐走出悲观 ------
遗传代谢病及筛查历史回顾
• 1902年，英国Garrod第一次发现代谢病（黑酸尿症）。 患者尿液放置后呈铁锈色，鼻骨、耳廓等软骨变黑，证 实为黑酸沉积导致的疾病。
• 1934年，挪威Fölling发现“苯丙酮尿症智力发育不全”。 解读了苯丙氨酸 →苯乙酸→苯丙酮酸的代谢通路。
脏器损害，引起神经、肾脏、心血管、血液、消 化、皮肤、眼、耳等功能损害，导致残障。 • 致死率很高，已经成为我国儿童死亡的主要原因 之一。 • 随着诊断与治疗学研究的进步，遗传性疾病的病 因诊断率显著提高，越来越多的疾病成为可治可 防的疾病。
不同类型的遗传性疾病需要依赖相应的诊断与治疗技术
诊断技术
• 典型临床表现为2-3个月时发病，智力运动落后或 倒退、喂养困难、癫痫发作。头发短、稀少、粗糙、 扭曲。皮肤白，毛发浅，双颊饱满，耳下垂，腭弓 高。
遗传代谢病的筛查与诊断思路
• 特殊生化分析 – 尿液有机酸、氨基酸、肉碱、蝶呤 – 血液氨基酸、肉碱、脂肪酸 – 血液总同型半胱氨酸、维生素B12、叶酸、生物素… – 脑脊液神经递质测定
• 酶学分析: – 线粒体呼吸链酶复合物活性分析 – 溶酶体相关酶活性分析 – 生物素酶活性分析
• 基因分析 – 疾病相关基因突变分析
• 1953年，德国Bickel研发“低苯丙氨酸饮食治疗”，结 束了遗传病为“不治之症”的历史。
• 1963年，美国开始采用足跟血进行苯丙酮尿症新生儿筛 查，扩展到越来越多的遗传病筛查。
• 1981年，我国左启华教授、陈瑞冠教授开始苯丙酮尿症 筛查、诊断与治疗研究。
• 2010年，全国新生儿筛查覆盖率达到了60%。
遗传代谢病的种类 – 已命名600多种 • 小分子病
氨基酸
苯丙酮尿症、同型胱氨酸尿症、枫糖尿症
有机酸
甲基丙二酸血症、丙酸血症、异戊酸血症
尿素
先天性高氨血症
脂肪酸
氧化异常
碳水化合物 半乳糖血症、糖原累积症、果糖不耐受症
蛋白
家族性高脂蛋白血症、无白蛋白血症
金属
肝豆状核变性、Menkes病
嘌呤
雷-尼二氏综合症
• 尸检：化学解剖，组织分析
Menkes病 – 先天性铜代谢障碍
• 性别：男 • 年龄：9个月 • 主诉：因“反复抽搐7个月” 就诊 • 患儿于7个月前出现顽固性抽搐，现每日
抽搐次数频繁，最多每日发作近百次。 患儿智力运动落后，现不会抬头。多种 抗癫痫药物治疗，无明显改善。 • 家族史：母亲第一次妊娠2个月时胎停育
尿液有机酸分析 酶学测定
甲基丙二酸尿症
戈谢氏病 粘多糖病
线粒体病
能
饮食与药物
能
酶替代治疗
部分可能 饮食与药物
• 神经精神疾病 ≠ 遗传病
• 癫痫、智力运动障碍、精神行为障 碍、急性/慢性脑病是遗传病的常 见临床表现。
• 随着基础医学与临床医学的进步， 越来越多的遗传性疾病成为可诊断、 可治疗、可预防的疾病。
方法
细胞遗传学 染色体分析
分子生物学
荧光原位杂交 基因分析
生化分析
氨基酸分析 酯酰肉碱谱分析
疾病举例
唐氏综合症 Tnrner综合征 Prader-Willi综合征 遗传性肾病 脊肌萎缩症 苯丙酮尿症 原发性肉碱缺乏症
产前诊断 能 能 能 能 能 能 能
防治对策 干预 早期训练 激素替代 饮食与生活管理 药物治疗 生活管理 饮食与药物 左卡尼汀
Biblioteka Baidu色素
高铁血红蛋白血症、卟啉病
激素
克汀病、先天性肾上腺皮质增生症
遗传代谢病的筛查与诊断思路
• 提高警惕，重视症状与体征，发现高危儿 • 一般检查
– 血液：贫血？细胞形态？… – 尿液：酮体？蛋白尿？… – 生化：肝肾功能？肌酶增高？低血糖？酸中毒？酮
症？… • 影像学检查：
– 脑CT、MRI：进行性退行性病变？… • 肌电图异常？神经传导异常？ • 组织活检：皮肤、肌肉、神经？
• 通过对病人的认识，研究疾病的发生 机制、诊断、治疗与预防方法，解读 生物化学代谢机制、病理演变过程、 遗传背景…
• 在对疾病研究的基础上，逐步更新、 充实教科书。
现代生化分析技术的发展推动了遗传 代谢病的筛查、诊断与治疗学研究
• 1963年，美国耶鲁大学Tanaga教授采用气相色谱质谱 分析技术，首次解读了异戊酸尿症的生化代谢特点。
显著降低。 • 肝豆状核基因分析ATP7B基因未见突变。
初步诊断与治疗
初步诊断：智力运动落后 癫痫 Menkes病？
处理： 复查血清铜蓝蛋白，血代谢检查； Menkes病基因检测； 对症治疗：抗癫痫治疗； 其他：组氨酸铜皮下注射？
• Menkes病又称卷发综合征，是X连锁隐性遗传病。 基因突变导致跨膜铜离子转运蛋白缺陷，肠粘膜对 铜吸收障碍，同时细胞中铜不能转运至细胞间液及 血液。导致血中铜蓝蛋白及血铜水平降低。
遗传性疾病的诊断与治疗思路
电话： Email: organic.
2012-6-西安
• 遗传性疾病
– 诊断技术的发展与应用
• 遗传代谢病
–小分子病 –大分子病 –线粒体病
遗传性疾病需要与时俱进的专业 医疗技术支持
• 病种多达20000多种，病因复杂，表型复杂。 • 可以发生在胚胎～成年各个时期，以儿童多见。 • 临床表现复杂，可累积单个脏器，也可能导致多
• 1990年，美国应用串联质谱进行了多种疾病的氨基酸、 酯酰肉碱谱分析，并应用于新生儿筛查。
• 质谱分析为遗传代谢病的筛查、诊断、治疗带来了革 命，大大提高了遗传代谢病的诊断效率。同时促进了 代谢组学的研究。
• 溶酶体酶、线粒体酶活性检测技术逐步发展，酶替代 治疗、分子伴侣治疗进步。
• 分子生物学技术进步，得以从基因水平解读疾病病因 与防治。
Menkes病 – 先天性铜代谢障碍
• 查体：头围40 cm，身长76 cm，体重11 kg。精神差，肤色白，颅缝重叠。
• 头发卷曲、短、发黄， 前额头发稀少。 • 四肢肌张力低下，双膝反射正常引出。
实验室检查
• 血常规示轻度贫血，HGB 96g/L。 • 尿常规、血生化未见明显异常。 • 脑脊液检查：常规及生化分析未见异常。 • 血、尿代谢筛查：未见异常。 • 头颅MRI示双侧额叶、颞叶体积缩小。 • 视频脑电图重度异常脑电图，高度失律。 • 铜蓝蛋白：0.04 g/L（0.15 - 0.56 g/L），