研究对象队列人群选择

广州市社区2型糖尿病人群血清标志物与骨折风险早期

预测的前瞻性队列研究

临床研究负责单位：南方医科大学珠江医院

主要研究者：杨力、张桦、程彦臻、许雯、李婉媚、欧春泉

参加单位及负责人：南方医科大学珠江医院杨力

统计分析单位：南方医科大学生物统计学系

CRO公司：无

方案版本号：1.0

方案定稿日期：2017年4月25日

研究方案摘要

目录

1研究背景与目的 (6)

1.1研究背景 (6)

1.2研究目的 (8)

1.3研究假设 (9)

2试验设计 (9)

3研究对象（队列人群选择） (9)

3.1诊断标准 (9)

3.2入选标准 (10)

3.3排除标准 (10)

4观察指标（变量定义及观测的时间与节点） (11)

4.1一般临床特征指标（含人口学指标） (11)

4.2主要暴露因素/影响预后因素（包括对照选择） (11)

4.3研究终点 (11)

4.4潜在混杂变量 (12)

5样本量估计 (12)

6数据采集与数据管理 (14)

6.1数据来源 (14)

6.2数据采集 (14)

6.3数据库 (15)

6.4数据管理计划与质量控制 (15)

7统计分析 (15)

8伦理考虑 (16)

9质量控制和质量保证 (16)

10组织实施（时间进度） (16)

11参与各方责任及签名 (17)

12参考文献 (17)

1研究背景与目的

1.1研究背景

根据2014 年一项《近十年我国各地区骨质疏松症流行病学状况》报告[1]，目前我国约2.1亿人存在低骨量问题，全国 40 岁以上的骨质疏松患者已达到 1.12 亿，随老龄化社会的进展，这一比例还将逐步增加；国际骨质疏松基金会（IOF）报告[2]也指出，在 2010 年，中国 50 岁及以上的人口中发生了大约 230 万例骨折，这一数字预计将在 2050 年上升到 600 万例。骨质疏松骨折是老年人致死、致残最常见的原因[3]，《2013 年中国骨质疏松骨折防治蓝皮书》中指出:50岁以上女性椎体骨折的发病率达到15%，髋骨骨折1年内，可导致死亡率增加10～20%[4]。因此骨质疏松骨折成为影响人民身体健康和医疗支出的重大社会卫生问题。

糖尿病是造成骨质疏松的最主要的危险因素之一，随着经济水平飞速发展及生活方式的变化，我国的2型糖尿病发病率急剧升高，上海交通大学医学院附属瑞金医院宁光教授与中国疾病预防控制中心赵文华带领的研究团队的最新研究结果显示[5]：我国18岁及以上成人样本中，根据国际最新临床诊断标准进行诊断的糖尿病估测患病率为11.6％。糖尿病导致骨质量恶化所引发的骨质疏松可使髋部、腕部、脊柱骨折风险增加2～7倍[6]，致残、致死率明显升高，严重威胁中国老年人群的健康和生活质量，并造成沉重的家庭、社会和经济负担。

早期防治糖尿病性骨质疏松，提高糖尿病患者对骨量丢失及相关危险因素的知晓率、寻找能早期有效预测骨折风险和生化标志物是预防和尽早治疗的重要前提，将会极大地提高糖尿病病人的生活质量和节省社会资源。而且，构建以社区为基础，建立患者社区档案与综合医院常规诊疗相结合，在社区进行糖尿病骨质疏松高风险人群筛查、教育、治疗的模式是有效防治糖尿病所致骨折的策略。本项目参照国外前瞻性研究的成功经验，开展2型糖尿病骨质疏松骨折风险预测因素的前瞻性研究，以期达到减少并延缓骨折及再次骨折的发病率、降低致残率的目的，为今后建立有效的糖尿病相关性骨质疏松早期筛查、疾病发展监控与干预体系提供理论依据与技术支持。

国内外概况

糖尿病导致骨质损伤涉及高血糖渗透性利尿导致钙磷代谢异常、胰岛素促成骨作用减弱、胰岛素样生长因子（insulinlike growth factor, IGF）缺乏，及AGEs-RAGE 途径[7]等多种因素。在糖尿病人群，常伴有其他的危险因子和糖尿病发生协同作用，使糖尿病相关骨质疏松的风险大大增加。l型糖尿病患者骨质疏松的患病率高达

48％～72％[8]。研究证实，T2DM是骨折的独立危险因素，在老年人中T2DM骨折危险增加50-80%。对2型糖尿病患者来说，血糖控制较差者骨折风险较非糖尿病者及血糖控制良好患者增高47％～62％[9]。其股骨颈、脊柱骨折的风险较正常人群分别增加1.7倍和3.1倍[10, 11]。确定客观有效的糖尿病相关骨质疏松发生的危险因素，筛选早期、稳定、可靠的、可预测糖尿病相关骨质疏松发生的标志物是有效阻止DM骨质疏松性骨折发生的前提和方法。

目前，常用的骨折风险评估包括国际骨质疏松基金会（IOF）的《骨质疏松症风险1分钟测试题》、《亚种人骨质疏松自我筛查工具》以及世界卫生组织《骨折危险预测系统》（Fracture Risk Algorithm，FRAX）。但这些模型未纳入糖尿病相关的危险因素，且缺乏中国人群的药物经济学研究。因此，现今临床上对糖尿病相关骨质疏松发生的危险因素缺乏有效的评估方法。

大量的临床研究已证明，糖尿病患者中骨质疏松性骨折风险较正常人群明显增加，双能X线骨密度仪（DEXA）是美国FDA通过的唯一可以称为骨密度仪并允许用于测量单位面积的骨密度和监控骨密度变化的仪器，被视为金标准，是测量骨密度最可取的方法[4, 12]，但在糖尿病患者中骨密度的改变与骨折风险不成比例。例如一项meta分析[13]表明，在1型糖尿病中基于BMD计算出的骨折相对危险度（RR）为DM的髋部骨折相对危险度（RR）却高达6.9，故降低的BMD不能完全1.4，但实际T

1

解释骨质疏松性骨折。另一方面，T

DM与非DM患者比较，椎体骨折风险增加，但

2

BMD不减反增[14]。Melton等[15]通过定量计算体层摄影(QCT)对49例糖尿病患者进行分析后发现，糖尿病患者的骨密度显著高于对照组，但这种增高主要集中在小梁骨部位。虽然糖尿病患者组检测的骨强度高于对照组，由于体重增加，两者的强度负荷比无差异，因此糖尿病患者并不能从增高的骨密度中获益更多。所以部分2型糖尿病患者独立于骨密度的骨折风险增加或许是由一些无法被双能x线吸收测量法(DXA)捕获到的骨结构变化导致。以上均说明糖尿病骨质疏松是长期血糖升高导致骨质量改变的结果，单纯使用骨密度作为糖尿病骨质疏松骨折风险的预测因素，显然是不合理的。

近年来研究发现，血清及尿中的糖基化终末产物(Advanced glycation endproducts，AGEs)及其受体（RAGE）水平与糖尿病及老年性骨质疏松明显相关。AGEs是体内蛋白质经非酶催化的Maillard反应形成的多种结构稳定而不可逆的化合物，其主要成分为戊糖素。AGEs随着年龄增长形成和累积，高糖导致大量AGEs 在各器官组织包括骨基质中生成，大量AGEs在骨组织中积聚引起问质干细胞凋亡，阻止其分化成脂肪组织、软骨和骨[16]。Hein[17]等检测116名无糖尿病的骨质疏松组