脊髓损伤的药物治疗新进展

脊髓损伤的药物治疗新进展

李熙,许卫红

(福建省医科大学附属第一医院,福建福州350004)

摘要:脊髓损伤(Spinal cord injur y,SCI)是严重危害人类健康的疾病,尤其是继发性的损伤导致的神经功能障碍给人们的生活带来了严重的影响。对SCI的治疗方法虽很多,但治疗效果并不十分理想。近年来药物治疗脊髓继发性损伤成为研究的重点,如何针对脊髓损伤后的继发性损伤的复杂机制进行有效的防治成为治疗脊髓损伤的关键。本文就近年来国内外药物治疗脊髓损伤的研究的最新进展作一综述。

关键词:脊髓损伤 继发性损害 药物治疗

中图分类号:R97 文献标识码:A 文章编号:1672-7738(2008)08-0483-04

Advancement in pharmacological intervention for spinal cord injury

LI Xi,XU Wei H ong

(Depar tment of O rthopaedics,Fir st A ffiliated H ospital,F ujian U niversity o f M edical Sciences,F uzhou350004)

ABSTRAC T:Spinal co rd injur y(SCI)is a disease that hazar d to human healt h seriously,especially the secondar y injur y re-sult in neuro log ical diso rder and placing significant burdens on lift T ill now,ther e are many therapeutic st rateg ies for SCI,but the tr eatment o utco me is not per fect Recently,medication for the seco ndar y injur y have become the emphases o f study,and the key of the treatment is how to effectiv e preventio n in the spina l co rd injury according to the co mplex mechanisms of the seco nd-ar y injur y after SCI In this paper,we r eview ed the latest developments in drug t reatment for SCI

KEY WORDS:Spinal cord injur y;secondary injury;phar macolog ical inter vent ion

脊髓损伤包含脊髓组织原发损伤和一系列组织代谢障碍所致的继发性损伤,其治疗是困扰医学界的难题之一。任何中枢神经系统的损伤必然导致神经元的丧失,且实际损失的神经元要远远多于根据伤情的预期评估。因为损伤的破坏作用,不仅包括初次打击,尚有继发性损害引起的病灶周边神经元的进一步变性。脊髓继发损伤指组织遭受外力损伤后,组织细胞对创伤发生的系列反应与创伤的直接反应分不开,包括出血、水肿、微循环障碍等。此外,还包括组织对创伤发生的生化分子水平反应等,如钙通道改变、自由基蓄积、神经递质增加、细胞凋亡加快、一氧化氮及兴奋性氨基酸增加等。组织的这些变化,使组织细胞的损伤进一步加重。本文根据神经保护与神经再生的药物治疗分类,对国内外药物治疗脊髓损伤的研究进展综述如下。

1 神经保护作用的药物

1 1类固醇 类固醇通过多种机制阻止脊髓继发性损伤的发生,尤其是甲基强的松龙(M P)是目前公认有肯定疗效的药物。在伤后8h内应用用超大剂量甲基强的松龙可以减轻脊髓损伤后继发性水肿,改善微循环,抑制脂质过氧化反应,减少氧自由基生成,减轻钙内流,维持神经元兴奋性,促进神经功能恢复[4]。Fehling s[6]综合分析了美国国立急性脊髓损伤研究会的研究结果,将M P治疗指征和用法归纳如下:(1)发生非穿透性急性SCI3h内,第1小时用药30mg kg-1,随后每小时5 4mg kg-1,治疗24h;(2)发生非穿透性急性SCI3~8h,第1小时用药30mg kg-1,随后每小时5 4mg kg-1,治疗48h;(3)发生非穿透性急性SCI超过8h,禁止使用M P治疗;(4)发生穿透性急性SCI时禁止使用M P治疗。此方案已成为SCI后药物治疗的标准参考方案。类固醇通过影响多种继发性损伤的发生机制来阻止继发性损伤的发生和发展,其作用主要有:(1)防止损伤脊髓组织丢失钾离子和促进细胞外钙离子的恢复,逆转细胞内Ca2+聚集;

(2)抑制血管活性、前列腺素活性,增加脊髓血流量,改善创伤后脊髓缺血;(3)促进脊髓冲动的产生和传导,增强脊髓神经元兴奋能力。稳定细胞膜和溶酶体膜[9,10]。

1 2神经节苷脂(g anglioside,G M-1) 神经节苷酯是广泛存在于哺乳类动物细胞膜上含糖脂的唾液酸,在中枢神经系统内含量特别高,其对急性期神经损伤的修复及以后神经的再生都有积极的作用。其机制包括:可以减少脂质过氧反应中自由基对生物膜的损害;调节细胞膜离子通道,减少细胞内水钠潴留,减轻组织水肿;降低兴奋性氨基酸的神经毒性作用;能提高血红蛋白的载氧能力,改善组织缺血,缺氧;激活神经生长因子并提供充足的营养与能量,促进轴突生长及突触生成,通过血脑屏障直接嵌入神经细胞膜进行修复;激活并保护细胞膜离子泵系统,纠正离子紊乱等[11]。研究认为G M-1一般在损伤后48h给药,平均持续26d。但也有

学者认为GM-1无法阻止继发性损伤。目前神经节苷脂治疗SCI的研究仍在继续。

1 3促红细胞生成素(EP O) EP O是一种因缺氧而主要由肾脏产生的激素,有调节红细胞生成的作用,已广泛用于治疗与此相关的贫血、化疗、慢性肾功能衰竭等方面。但有学者研究发现在SCI的动物模型中,EPO具有抗炎和免疫调节作用,通过与一种缺乏酪氨酸活化酵素大分子结构的特殊受体结合而发挥作用。Okut an等研究发现[31],大鼠脊髓损伤后髓过氧化物酶(M P O)和天冬氨酸特异性半胧氨酸蛋白酶(caspase)-3活性显著增高,经重组人EPO和M P治疗后两者的活性均明显降低,但重组人EP O组的大鼠功能恢复较早,这可能与其抗炎和抗凋亡机制有关。V itellar o-Zuccarello等[2]应用重组人EPO治疗脊髓损伤大鼠,发现其运动神经元周围存在密度增加的5-羟色胺能神经丛,研究证实是少量的脊髓白质纤维束,且NG2激活的少突胶质细胞前体细胞(O PC)和少突胶质细胞分化的标志物(N og o -A)均大大增加,说明重组人EPO通过促进白质髓鞘再生而发挥保护脊髓白质的功能。

1 4褪黑素 褪黑素(M T)是存在人体内的重要神经内分泌活性物质,具有高度的脂溶性和水溶性,能透过细胞膜和核膜进入细胞内和核内发挥作用。急性脊髓损伤后自由基积聚,清除能力下降,处在一种氧化应激状态,这种氧化应激能诱导神经细胞凋亡[28]。Ca yli等[26~27]研究发现M T可以抑制大鼠急性脊髓损伤后脊髓组织内丙二醛、一氧化氮合酶等自由基的产生,提高脊髓组织超氧化物歧化酶的含量,减少脊髓损伤后的自由基损害,改善神经功能,保护组织超微结构。Gul等[29]对小鼠脊髓损伤超微结构观察发现,M T比M PSS(特别是白质轴突和髓鞘)更具有神经保护作用,脊髓部分或轻度损伤组比脊髓完全损伤组神经功能恢复更明显。目前对于褪黑素保护神经功能的机制尚不清楚,但大多数学者较同意M T通过过抑制脊髓损伤后的自由基损害这一途径来减少神经细胞凋亡。

1 5磺酰脲受体抑制剂 Ncca-A T P通道,该通道在美国应用杂志上定义为星形胶质细胞上的通道。更进一步的定义是:这个通道不仅在星形胶质细胞内发现了,而且在中枢神经系统创伤后,如脊髓挫伤、继发性神经损伤,在这些事件后的神经细胞,小胶质细胞和/或神经内皮细胞内都可以发现。这种通道由磺酰脲受体1(SU R1)调控,在AT P耗竭时开放,并且这种开放会造成细胞毒性水肿[1]。J M arc Simar d 等人对此通道进行了一系列的研究,发现SCI后,SU R1表达上调,并于SCI动物模型上于损伤后即刻予以持续输入小剂量格列本脲,格列本脲处理过的动物的脊髓可见到少量出血,大部分仅限于受伤部位,在组织周围有少量的瘀点性出血。并且损伤区域与未治疗组比较要缩小3倍。脊髓损伤后第1、3、7天的行为学检测显示,格列本脲处理组要表现得比对照组好的多。磺酰脲受体抑制剂治疗SCI的机制可能有:阻滞由于AT P缺失而表达、开放的通道[3]和干扰SU R1运输到细胞膜(这个对于功能性通道的表达是必要的)[5]。1 6其他药物及联合治疗 锂盐,米诺环素,甘露醇,兴奋性氨基酸受体拮抗剂,褪黑激素等也常常被用于急性SCI的治疗。大剂量甲基强的松龙与东莨菪碱联用也有治疗急性脊髓损伤的效果[12]。

2 促进神经再生药物

2 1神经生长抑制因子拮抗剂 少突胶质细胞可表达一种髓鞘相关蛋白(myelin associated protein),即N ogo蛋白,它可与中枢神经系统神经元细胞膜表面的特异性受体(Nogo recep-tor,N gR)复合物结合,抑制轴突再生和轴索延伸[13,14]。H u-ber和Schw ab[32]发现了由少突胶质细胞产生的一种神经生长抑制因子,即Nog o髓鞘相关蛋白。它是网状蛋白家族成员之一,含有一个由66个氨基酸组成的亲水结构域,位于少突胶质细胞膜的外表面,能够与神经元细胞膜外表面的Ng R 复合物结合,将抑制信号传导入神经元细胞内,激活鸟苷三磷酸酶,提高神经元胞内骨架调节因子RhoA的活性,导致CNS神经元生长锥回缩和崩解,达到抑制神经再生的目的[15]。Hasegawa等[33]采用原位杂交技术发现,Nog o-A mRNA广泛存在于中枢神经系统神经元和少突胶质细胞中, N ogo蛋白与Nogo基因分布一致。Teng FY等[16]采用Ng R 受体拮抗剂 N EP1-40封闭Nog o蛋白受体,可阻断Nog o 蛋白抑制神经元再生的作用。国内外学者应用Nogo抗体治疗脊髓损伤具有一定的疗效,它可以阻断Nogo蛋白抑制神经再生的作用,避免神经元生长锥的崩解和回缩,从而促进CNS神经元的再生与功能恢复。

2 2神经营养因子(NT F) 神经营养因子是一类分泌性多肽,由神经元靶区组织分泌后通过轴浆流逆行运输至神经元,或通过自分泌和旁分泌的方式作用于神经元,对神经元结构和功能发挥作用。主要包括神经生长因子,脑源性神经营养因子,神经营养素-3等。

神经生长因子(N GF)是L ev i-M outalcini于1952年发现的细胞生长调节因子,广泛分布于周围组织、外周神经系统和中枢神经系统。N GF主要作用于神经嵴起源的发育中的感觉神经元和交感神经元及前脑基底部某些胆碱能神经元,具有维持细胞存活与发育(生存活性)及促进神经细胞突起向NG F浓度高的方向生长(趋化活性)两大类生物效应。对脊髓神经元的存活和中枢神经修复与再生有不同程度的促进作用[17]。目前,有关N G F保护神经元的作用机制尚未定论,可能与N GF稳定细胞内钙离子水平、降低氧化损害、参与蛋白磷酸化及基因表达调控有关。

脑源性神经营养因子(BDN F)是Bar de等1982年从猪脑中首次发现的一种13K D的碱性蛋白,对周围和中枢神经元具有广谱营养作用。

神经营养素-3(Neuro tro phin-3),NT-3是继N GF 和BDN F之后发现的神经营养素家族成员,N T-3可促进脊髓损伤后皮质脊髓束轴突生长及部分神经功能恢复,减慢横切损伤脊髓神经元死亡速度[30]。

2 3硫酸软骨素酶ABC 硫酸软骨素(CSPGs)是一类主要来源于损伤CNS胶质瘢痕形成过程中的蛋白聚糖。CSPGs抑