多巴胺受体激动剂在预防和减少PD运动并发症中作用
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早期PD 中期PD
晚期PD
良好的症状控制
• 平稳，持续临床反应 • 运动并发症发生率较低
运动并发症风险
• 症状控制时间缩短 • 运动并发症发生率增加
症状控制欠佳
• 临床症状控制较差 •“开”期时间与运动并发症相关
帕金森病的运动并发症
•
运动波动、剂末现象、运动障碍
•
相关因素:
•
• • •
左旋多巴的使用、服用时间、总服药剂量
► ►
Progression of symptoms Levodopa required +/- other meds
►
►
Disease progresses Non-motor complications may outweigh motor disturbances
Report of the Quality Standards Subcommittee of the American Academy of Neurology 2006
Mild symptoms, no disability ► Non-pharmacological approaches
► ► ►
Moderate symptoms with some disability Multiple treatments available including l-dopa
多巴胺受体激动剂地位
帕金森病的诊疗现状
• •
诊断主要依靠病史及体格检查 诊断缺乏客观依据
•
•
不能早期发现临床前期帕金森病患者
不能监测疾病的进展
•
没有评测神经保护性治疗疗效的客观指标
帕金森病的临床表现及病理特点
• • • •
Байду номын сангаас
静止性震颤 肌强直 运动迟缓 姿势平衡障碍
• 黑质多巴胺能神经元丢失 • 路易小体形成
Adjunctive Drug Therapy for Advanced PD
帕金森病治疗策略：早诊断，早治疗
目前应用的治疗手段，只能改善 症状不能阻止病情的发展，更无 法治愈1
+
目前晚期帕金森的治疗应对乏术1
帕金森病治疗原则与目标：有效改善症状，提高生活质量1 帕金森病治疗应在早期即考虑长远效果1
DA受体激动剂
多巴胺受体有D1-D5五个亚型，根据介导不同信号 分子 途径又可分为D1类和D2类
D1类：D1，D5 D2类：D2， D3， D4
• • • •
帕金森病疾病进程
肠道共核蛋白病理改变
100% 纹状体 80% 60% 40% 20 0%
诊断
多巴胺
4 to > 13 年
Braak H, et al. Neurobiol Aging 2003;24:197–211.
Stages of Parkinson’s Disease
Early Moderate Advanced
1.中华医学会神经病学分会帕金森病及运动障碍学组. 中国帕金森病治疗指南(第二版). 中华神经科杂志2009 年5月第42 卷第5 期
左旋多巴: 帕金森病治疗的金标准
• 有效的抗帕金森病药物
• 对不同疾病阶段的病人都有效
• 所有帕金森病患者在一定时候都需要服用 • 降低致残率，保持患者生活自理和工作能力 • 也许可以降低死亡率 • 迅速起效、耐受性好
帕金森病Braak病理分级
5,6 4
新皮质
前脑皮层、颞叶中间皮质 （扣带回、海马旁回） 中脑：豆状核、前脑基底 部的大细胞核团、黑质致 密部 延髓、桥脑被盖：延髓中 缝核、巨细胞网状核、蓝 斑 延髓：舌咽、迷走神经运 动背核和（或） 嗅球、嗅束 胃 Meissner和 Auerbach神经丛
Cognitive
多巴胺受体的脉冲性刺激* 黑质退变的严重程度 患者年龄
DA受体激动剂
• “左旋多巴替代治疗”是金标准 • 运动并发症是一难题
• DA受体激动剂是一重要解决途径
DA受体激动剂的优点
• 药理学优点 • 直接刺激多巴胺受体，绕过了受损的黑质纹状体神经元 • 不需要DA合成酶的转换
• 在纹状体的半衰期比左旋多巴长
• 容易引起运动波动和异动症
1. Louis ED, et al. Arch Neurol. 1997;54:260-264. 2. Olanow CW, et al. Neurology. 2001;56:S1-S86. 3. Agidy et al. Lancet. 2002;360:575.
随时间变化对左旋多巴的反应
signs
3
parkinsonism
2
Clinical biomarkers
1
0
Braak H, et al. Neurobiol Aging 2003;24:197–211.
重新认识帕金森病: Braak病理分级的意义
• • 运动前期1：(延髓:IX,X运动神经背核,前嗅核,嗅球und/oder 中央 网状带/intermediate reticular zone)嗅觉障碍； 运动前期2：(延髓和桥脑被盖:尾状核、中缝核/caudal raphe nuclei, 巨细胞核/gigantocellular nucleus, 基底前脑/basal prosencephalon和中间皮质/ mesocortex, 蓝斑－蓝斑下区复 合体/coeruleus-subcoeruleus complex) 睡眠，头痛，运动减 少，情感； 运动前期3：(+中脑:黑质致密部) 色觉，体温调节，认知，抑郁， 背疼； 期4：四主症； 期5：(新皮层) 运动波动，频发疲劳； 期6：(新皮层) 错乱，视幻觉，痴呆，精神症状
• 在肠和血脑屏障中都不竞争转运体
• 可以选择性激动受体亚型
• 能够肠道外给药（lisuride，阿朴吗啡）
DA受体激动剂
• 一类直接通过激活突触后膜的多巴胺受体来发挥类似 多巴胺递质作用的一类PD治疗药物
麦角类
溴隐亭 ，bromocriptine 培高利特，pergolide wanghua81
非麦角类
阿朴吗啡，apomorphine 吡贝地尔，piribedil
利舒脲，lisuride
卡麦角林，cabergoline α -二氢麦角隐亭 Alpha-dihydroergocryptine
普拉克索，pramipexole
罗替戈汀，rotigitine 罗匹尼罗，ropinirole 双氢麦角汀，dihydroergocristine
晚期PD
良好的症状控制
• 平稳，持续临床反应 • 运动并发症发生率较低
运动并发症风险
• 症状控制时间缩短 • 运动并发症发生率增加
症状控制欠佳
• 临床症状控制较差 •“开”期时间与运动并发症相关
帕金森病的运动并发症
•
运动波动、剂末现象、运动障碍
•
相关因素:
•
• • •
左旋多巴的使用、服用时间、总服药剂量
► ►
Progression of symptoms Levodopa required +/- other meds
►
►
Disease progresses Non-motor complications may outweigh motor disturbances
Report of the Quality Standards Subcommittee of the American Academy of Neurology 2006
Mild symptoms, no disability ► Non-pharmacological approaches
► ► ►
Moderate symptoms with some disability Multiple treatments available including l-dopa
多巴胺受体激动剂地位
帕金森病的诊疗现状
• •
诊断主要依靠病史及体格检查 诊断缺乏客观依据
•
•
不能早期发现临床前期帕金森病患者
不能监测疾病的进展
•
没有评测神经保护性治疗疗效的客观指标
帕金森病的临床表现及病理特点
• • • •
Байду номын сангаас
静止性震颤 肌强直 运动迟缓 姿势平衡障碍
• 黑质多巴胺能神经元丢失 • 路易小体形成
Adjunctive Drug Therapy for Advanced PD
帕金森病治疗策略：早诊断，早治疗
目前应用的治疗手段，只能改善 症状不能阻止病情的发展，更无 法治愈1
+
目前晚期帕金森的治疗应对乏术1
帕金森病治疗原则与目标：有效改善症状，提高生活质量1 帕金森病治疗应在早期即考虑长远效果1
DA受体激动剂
多巴胺受体有D1-D5五个亚型，根据介导不同信号 分子 途径又可分为D1类和D2类
D1类：D1，D5 D2类：D2， D3， D4
• • • •
帕金森病疾病进程
肠道共核蛋白病理改变
100% 纹状体 80% 60% 40% 20 0%
诊断
多巴胺
4 to > 13 年
Braak H, et al. Neurobiol Aging 2003;24:197–211.
Stages of Parkinson’s Disease
Early Moderate Advanced
1.中华医学会神经病学分会帕金森病及运动障碍学组. 中国帕金森病治疗指南(第二版). 中华神经科杂志2009 年5月第42 卷第5 期
左旋多巴: 帕金森病治疗的金标准
• 有效的抗帕金森病药物
• 对不同疾病阶段的病人都有效
• 所有帕金森病患者在一定时候都需要服用 • 降低致残率，保持患者生活自理和工作能力 • 也许可以降低死亡率 • 迅速起效、耐受性好
帕金森病Braak病理分级
5,6 4
新皮质
前脑皮层、颞叶中间皮质 （扣带回、海马旁回） 中脑：豆状核、前脑基底 部的大细胞核团、黑质致 密部 延髓、桥脑被盖：延髓中 缝核、巨细胞网状核、蓝 斑 延髓：舌咽、迷走神经运 动背核和（或） 嗅球、嗅束 胃 Meissner和 Auerbach神经丛
Cognitive
多巴胺受体的脉冲性刺激* 黑质退变的严重程度 患者年龄
DA受体激动剂
• “左旋多巴替代治疗”是金标准 • 运动并发症是一难题
• DA受体激动剂是一重要解决途径
DA受体激动剂的优点
• 药理学优点 • 直接刺激多巴胺受体，绕过了受损的黑质纹状体神经元 • 不需要DA合成酶的转换
• 在纹状体的半衰期比左旋多巴长
• 容易引起运动波动和异动症
1. Louis ED, et al. Arch Neurol. 1997;54:260-264. 2. Olanow CW, et al. Neurology. 2001;56:S1-S86. 3. Agidy et al. Lancet. 2002;360:575.
随时间变化对左旋多巴的反应
signs
3
parkinsonism
2
Clinical biomarkers
1
0
Braak H, et al. Neurobiol Aging 2003;24:197–211.
重新认识帕金森病: Braak病理分级的意义
• • 运动前期1：(延髓:IX,X运动神经背核,前嗅核,嗅球und/oder 中央 网状带/intermediate reticular zone)嗅觉障碍； 运动前期2：(延髓和桥脑被盖:尾状核、中缝核/caudal raphe nuclei, 巨细胞核/gigantocellular nucleus, 基底前脑/basal prosencephalon和中间皮质/ mesocortex, 蓝斑－蓝斑下区复 合体/coeruleus-subcoeruleus complex) 睡眠，头痛，运动减 少，情感； 运动前期3：(+中脑:黑质致密部) 色觉，体温调节，认知，抑郁， 背疼； 期4：四主症； 期5：(新皮层) 运动波动，频发疲劳； 期6：(新皮层) 错乱，视幻觉，痴呆，精神症状
• 在肠和血脑屏障中都不竞争转运体
• 可以选择性激动受体亚型
• 能够肠道外给药（lisuride，阿朴吗啡）
DA受体激动剂
• 一类直接通过激活突触后膜的多巴胺受体来发挥类似 多巴胺递质作用的一类PD治疗药物
麦角类
溴隐亭 ，bromocriptine 培高利特，pergolide wanghua81
非麦角类
阿朴吗啡，apomorphine 吡贝地尔，piribedil
利舒脲，lisuride
卡麦角林，cabergoline α -二氢麦角隐亭 Alpha-dihydroergocryptine
普拉克索，pramipexole
罗替戈汀，rotigitine 罗匹尼罗，ropinirole 双氢麦角汀，dihydroergocristine