蛋白质折叠与错误折叠及分子病讲解

4
识别错误，发现哪些蛋白质 受到了损失
决定错误能否更正
能
在分子伴侣 的帮助下恢 复正常结构
否
通过蛋白酶 降解后清除
Part 1
Part 2
Part 3
Part 4 细胞内蛋白质的折叠机制
真核细胞中翻译后质量控制的“Triage Model'
5
原核细胞中翻译后质量控制的“Triage Model'
蛋白质错误折叠机制及因素
蛋白质的错误折
事
叠和聚集使其获
实
得了神经毒性。
依
直接证据是错误
据
折叠的蛋白质在
体外聚集可引起
神经元的凋亡。
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Part 1PartFra bibliotek2Part 3
Part 4 获得性毒性假说
此学说关于蛋白质的神经毒性有4种解释 （1）细胞外的聚集有可能通过与细胞特殊受 体的相互作用，激活信号传导通道而导致凋 亡。
1 2 3 4 蛋白基因的变异，增加了该蛋白寡聚体的数量从
而促使路易小体的形成。β淀粉样蛋白、氧化应 激以及线粒体抑制剂均可促进α共核蛋白多聚体 的产生。
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SU帕金G森患G者霍E金 STION
Part 1
Part 2
Part 3
Part 4 相关疾病举例
亨廷顿病是一种迟发的神经变性疾病，其
特征是运动功能失调。 致病机制与突变的多聚谷氨酞胺片段聚集形
致
在ALS发现错误折叠的蛋白
质能催化有毒的超氧化物
阴离子转变成过氧化氢。
事
实
另报道Aβ和PrP在体外有超
依 据
氧化物歧化酶的活性，说 明蛋白质和一些有活性的 氧化还原作用金属离子之
间有异常反应，导致一些
活性氧基团的生成而引起
神经退性变。
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相关疾病介绍及可采取的 治疗、预防途径
Part
4
Part 1
Part 4 相关疾病举例
帕金森病(Parkinson disease)的
特征是神经元细胞质路易小体的形成和脑黑质多 巴胺能神经元的过早死亡。
路易小体的主要成分为α共核蛋白亦称α一连 核素，是由140个氨基酸组成的酸性蛋白，天然 状态下是一种未折叠的胞内和突触前多肤，在与 突触囊泡连接时其分子的部分区域变成螺旋状态。 帕金森病患者脑中的α共核蛋白呈β折叠结构，易 于积聚并形成纤维状结构。一部分家族性帕金森 病的发生是由α共核蛋白基因突变引起的。α共核
蛋白质折叠
及其错误折叠与分子病的关系
汇报人： 资料整理： 药学院：
目录页
CONTENTS PAGE
1 蛋白质折叠 2 蛋白质错误折叠机制及因素 3 蛋白质错误折叠的致病机理 4 相关疾病介绍及可采取的治疗、预防途径
蛋白质折叠
Part
1
Part 1
Part 2
Part 3
Part 4 蛋白质折叠是什么？
从而引起蛋白质构象病
7
蛋白质错误折叠的过程
Part 1
Part 2
Part 3
Part 4 蛋白质错误折叠的因素
蛋白质积聚往往由蛋白质的错误折叠 所引起, 而蛋白质构象元件的结构转换 是导致蛋白质错误折叠的主要原因。
许多研究表明，在各种神经退性变疾 病中各种错误折叠蛋白形成的聚集体有 相同的分子形式，一般而言，天然构象 主要由α 螺旋和无规结构组成，而错误 折叠的构象富含β 片层结构。
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神经退性变脑组织内的聚集物
蛋白质错误折叠的致病机理
Part
3
Part 1
Part 2
Part 3
Part 4 蛋白质错误折叠的致病机理
神经退性变疾病的典型特点是选择 性的神经元丢失、突触改变和神经元炎 症。但不同疾病脑内受累区域不同，而 导致临床表现不同。神经元丢失是程序 性细胞死亡， 即细胞凋亡(progressed cell death or apoptosis)所致。
蛋白质折叠( protein folding)
是指多肤链在核蛋白体上合成的同时或合成之后，根 据热力学与动力学的原理，或在分子伴侣的辅助下，卷曲 形成特定的三维结构或构象的过程。
分子伴侣( molecular chaperone)
有些蛋白质被合成以后，自己不能独立形成自由能最 低的立体结构，需要一类蛋白质的帮助，这类参与蛋白质 折叠的蛋白质称为分子伴侣。
Part
2
Part 1
Part 2
Part 3
Part 4 蛋白质错误折叠机制
蛋白质折叠机制发生障碍，例如 错误折叠的蛋白质所暴露的表面不 能被分子伴侣或蛋白酶所识别，或 形成聚合的速度大于被分子伴侣、 蛋白酶识别的速度，则那些未被分 子伴侣保护，又未被蛋白酶降解的 错误折叠分子，就可能相互聚合，
目前至少有以下三种假说解释这一现象 （1） 获得性毒性假说 （2） 炎症假说 （3） 功能丧失假说
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错误折叠蛋白质的神经退性变机制
Part 1
Part 2
Part 3
Part 4 获得性毒性假说
蛋白质的错误折
假
叠和聚集使其获
说
得了神经毒性。
观
直接证据是错误
点
折叠的蛋白质在
体外聚集可引起
神经元的凋亡。
（2）细胞内的聚集引起纤维聚集因子的再生 而损害细胞。
（3）Aβ和PrP的神经毒性缘于离子通道形成 所引起的膜破裂和去极化，改变了离子动态 平衡和细胞信号传导的调节，导致细胞死亡。
（4）是蛋白质的聚集引起超氧负荷 （oxidative stress）,通过产生自由基，引起 蛋白质和脂质过氧化及细胞内钙浓度增加， 线粒体功能障碍，而致细胞死亡。
错误折叠蛋白质的神经毒性机制
12
Part 1
Part 2
Part 3
Part 4 炎症假说
异常的蛋白质聚
假 说 观 点
集物作为一种刺 激因子，在脑组 织中引起慢性炎 症反应，导致神 经元死亡和突触
改变。
在大多数神经退性变脑组
织中有广泛的星形细胞增
生，小胶质细胞的激活和
炎症反应蛋白的聚集，如
事
补体蛋白、补体抑制剂、
A.稳定天然蛋白的折叠构象 B.用化合物抑制或反转已错误折叠和聚集 的蛋白。在稳定正常蛋白的同时可考虑破坏错 误折叠蛋白中病理性β片层结构的稳定性 C.能竞争性阻止蛋白质相互作用的化合物
1 2 3 4 也常用于抑制聚集 D.是增加错误折叠和聚集蛋白质的清除
防治蛋白质错误折叠的可能方法
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结语
神经退性变疾病发病的关键问题是脑组织中异常蛋 白的错误折叠和聚集。每种疾病与不同蛋白的折叠有 关，但导致错误折叠的分子途径和神经细胞死亡的机 制似乎是相似的。这为建立治疗方法提供了一种途径。 而且据此建立的治疗措施也将证明蛋白质构象转换在 其病理学中的作用。
实
蛋白酶、蛋白酶 抑制剂等。
依 据
离体研究表明错误折叠和 聚集的蛋白质能刺激小胶 质细胞和星形细胞释放炎
性物质。而且，临床治疗
也表明用非类固醇抗炎药
治疗，可使动物模型和人
的AD发病率降低。
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Part 1
Part 2
Part 3
Part 4 功能丧失假说
神经元的退
假
行性变化是
说 观
蛋白质正常
点
功能丧失所
另一是神经纤维缠结，见于神经细胞内，是 成双的螺旋状纤维，现已证实，神经纤维缠结 主要由高度磷酸化的微管相关蛋白Tau异常折
1 2 3 4 叠聚集而成。神经纤维缠结主要见于神经元细
胞核的周围，亦可见于神经斑部位的神经元突 起内。
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G阿E尔兹S海默T症I患O者 N
Part 1
Part 2
Part 3
1 2 3 4 聚谷氨酞胺聚集形成 Htt聚集体，具细胞毒性，
可封闭转录因子，抑制泛素一蛋白酶体系统，导 致神经元死亡。
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SUG亨廷G顿病E患S者 TION
Part 1
Part 2
Part 3
Part 4 治疗及预防途径
尽管对神经退性变疾病的病理有了较多了 解，但至今还未有成功的治疗方法。
如果蛋白质的错误折叠和聚集是其病理的 中心环节，则治疗方案就应针对其设计，有四 种可能的考虑。
成核内包涵体有关。Htt中多聚谷氨酞胺的长度在 正常人群中短于35个，而在亨廷顿病患者中突变 Htt的谷氨酞胺长度超过36个。体外试验延长Htt 氨基末端的谷氨酞胺序列长度可使Htt构象转化 成以β折叠为主，这种反平行的β折叠通过主链和 侧链的氨基之间相互连接，在转谷氨酞胺酶的作 用下，多聚谷氨酞胺发生交联，溶解度降低，最 后在胞质中形成聚合体或在核内形成包涵体。多
Part 2
Part 3
Part 4 相关疾病举例
阿尔茨海默病是导致老年人痴呆的最主
要原因。无论是散发性还是家族性遗传性的病 例临床表现基本一致。
显微病理基础主要为两个方面，一是神经斑， 位于细胞间质，其中央为β淀粉样蛋白异常折叠 而形成的沉积物，其间可有神经末梢、周围包 绕有小胶质细胞和星状细胞。
谢谢指导！