糖尿病、氧化应激与AS

8
代谢综合征——2001年NCEP-ATP III
符合下列三项或以上条件者
中心型肥胖 高甘油三酯 低HDL 空腹血糖 高血压
男性腰围>102cm 女性腰围>88cm ≥150mg/dl（1.69mmol/L） 男性<40mg/dl(1.04mmol/L) 女性<50mg/dl(1.29mmol/L) ≥110mg/dl(6.1mmol/L) ≥130/85mmHg
LDL LDL
LDL ( HL)
18
将近半数心梗患者为代谢综合症
Metabolic syndrome defined by NCEP ATP III criteria
633 patients with confirmed myocardial infarction
Zeller M, et al (RICO). Arch Intern Med. 2005;165:1192-1198.
12
中心性肥胖最简便的监测指标
Ethnic-specific cut-points for waist circumference (2005)
Country/Ethnic group
Europids South Asians Chinese Japanese Male Female Male Female Male Female Male Female
Obesity
FFA ↑ VLDL↑ FFA ↑ VLDL↑
liver
Oxidative stress
β-cell
β-cell dysfunction
Insulin Resistance
Glucose↑
23
代谢综合症、氧化应激与动脉粥样硬化
Yakugaku Zasshi. 2007 Dec;127(12):1997-2014.
leptin adiponectin
blood FFA
insulin receptor Substrate (IRS-1 & IRS-2)
16
肥胖与多种AS危险因子正相关
O: overweight MO: moderately obese SO: severely obses
Woiss: NJMU 2004; 350: 2362-70
19
糖尿病、代谢综合症明显影响心梗预后
G Levantesi G, et al. J Am Coll Cardiol 2005;46:277-283.
20
糖尿病并发症的发生
Hyperglycemia
70% morbidity
21
高血糖与动脉粥样硬化密切相关
22
氧化应激在糖尿病及其并发症发生中的作用
1
国际动脉粥样硬化学会中国分会 中国病理生理学会动脉粥样硬化委员会
纪念科协五十周年
万名科技专家讲科普
2
新焦点
糖尿病、氧化应激
与
动脉粥样硬化
国际动脉粥样硬化学会中国分会 卫生部北京老年医学研究所 黎健
3
心脑血管疾病-人类最大的健康威胁
30%
Cardiovascular disease
4
动脉粥样硬化：心脑血管病的病理基础
endogenous L-citrulline inhibitor(s)
NO-synthase defective gene expression
NO
EC
Serotonin
Acetylcholine
Physiological effects
soluble guanylyl cyclase cyclase soluble guanylyl
14
腹型肥胖与胰岛素抵抗
循环脂肪酸过多: 导致胰岛素抵抗的关键因素
＊皮下脂肪释放脂肪酸进入循环增加 ＊腹型肥胖者脂肪组织来源的脂肪酸进入肝脏增加， 并在肝脏直接产生以下影响： 1. 糖生成↑ 2. 脂质合成↑ 3. 分泌促血栓形成的蛋白质
15
腹型肥胖致胰岛素抵抗和氧化应激
Reduced Physical Activity Genetic factors Excessive food intake Proinflammatory state IL-6 TNF- various cytokines
Libby, P. Nature-Medicine 1:17-18, 1995
Stenotic lesion
• Abnormal angiogram • More fibrous • “mature” • Often stable (if cap thick)
31
不稳定(易损)斑块的特点
the lipid core expanding; macrophages density↑ in the fibrous cap; the fibrous cap loses SMC density.
28
心梗发生并不与冠脉狭窄程度成正比
Muller
1994 “vulnerable plaque ”
29
易损斑块破裂和血栓形成是ACS的主要原因
30
斑块稳定性并不取决于狭窄程度
Non-occlusive lesion
• Little or no angiographic abnormality • Greater lipid content • “immature” • Potentially unstable (if cap thin)
32
基质代谢与斑块纤维帽的稳定性
collagen
SMC
IFN- elastin Collagen-degrading –
Proteinases
Fibrous cap
TC
CD-40L
+
+ + + + +
IL-1 TNF- MCP-1 M-CSF
Lipid core
Mf
Tissue Factor Procoagulant
9
代谢综合征——2004年CDS
符合下列3项或全部条件者：
①超重或肥胖：体质指数（BMI）≥25.0 kg／m2
②高血糖：空腹血糖≥6.1 mmol/L及(或)糖负荷后血糖 ≥7.8 mmol/L，及(或)已确诊为糖尿病并治疗者 ③高血压：收缩压／舒张压≥140/90 mm Hg，及（或） 已确诊为高血压并治疗者
② HDL-C水平降低，男性＜1.03 mmol/L,女性＜1.29 mmol/L， 或已接受相应治疗； ③血压升高，收缩压≥130 mm Hg或舒张压≥85 mm Hg，或已接 受相应治疗或此前已诊断高血压； ④空腹血糖升高，空腹血糖≥5.6 mmol/L，或已接受相应治疗或 此前已诊断２型糖尿病。
ox-LDL诱导人冠状动脉内皮细胞MMPs的表达，
Circulation, 2003, 107: 612-617.
2 3 4
ox-LDL 40 μg/mL ox-LDL 80 μg/mL ox-LDL 20 μg/mL
*p<0.01
ox-LDL 10 μg/mL
*
5
40
ACS患者ox-LDL显著上升
平滑肌细胞
增殖↓凋亡↑
36
影响斑块稳定性的内在因素
（二）斑块内新生血管增多
37
影响斑块稳定性的内在因素
（三）内皮细胞功能不良
血管舒张活性物质↓ （NO、前列环素） 蛋白酶↑ （基质金属蛋白酶）
斑块破裂
38
MMPs：影响斑块稳定性的重要因素
基质金属蛋白酶的影响及其调控因素
Circulation. 2003; 108: 2041-2048.
5
动脉粥样硬化危险因素谱在逐渐演变
6
代谢综合征：两条通路两种结果
7
代谢综合征——1999年WHO
下列必备条件之一

） 葡萄糖调节受损（IGR包括IGT或IFG）或糖尿病 胰岛素抵抗
还包括以下2个及以上表现

≥140/90mmHg ≥150mg/dl（1.7mmol/L）和/或 男性<35mg/dl(0.9mmol/L)；女性<39mg/dl(1.0mmol/L) 男性:腰/臀比(WHR)>0.9 ；女性:WHR >0.85 或BMI >30kg/m2 微量白蛋白尿 尿白蛋白排泄率≥20ug/min或 白蛋白/肌酐比值≥30mg/g 高血压 高甘油三脂 低HDL 中心性肥胖
41
42
不稳定心绞痛患者MMPs水平明显增高
MMP-9水平（pg/mL）
500 400 300 200 100 0
* **
健康对照组
不稳定心绞 不稳定心绞痛患者 痛患者入院 疾病稳定后 时
*P<0.01 Vs. 健康对照组 *P<0.01 Vs. 健康对照组 **P<0.01 Vs. 不稳定心绞痛患者入院时 **P<0.01 Vs. . 不稳定心绞痛患者入院时 中国免疫学杂志 2004; 20: 282-289 中国免疫学杂志. 2004; 20: 282-289
Waist circumference (as measure of central obesity)
94 cm 80 cm 90 cm 80 cm 90 cm 80 cm 85 cm 90 cm
13
肥胖与II型糖尿病密切相关
Mokdad, et al. Diabetes Care. 2000;23(9):1278-1283. Mokdad, et al. JAMA. 2000;286(10):1195-1200.
43
NO ：多效性抗 AS 分子
NO减少是事件发生的另一个原因
R.H Boger 2006
44
氧化应激干扰NO作用的信号通路
L-arginine
ADP Bradykinin Thrombin
defect intracellular L-arg availability L-arginine
P B T HT M
④血脂紊乱：空腹甘油三酯(TG)≥1.70 mmol/L，及(或) 空腹 血HDL-C降低：男性＜0.9 mmol/L，女性＜1.0 mmol/L。
10
代谢综合征——2005年国际糖尿病联盟（IDF）
中心性肥胖（男性腹围≥90 cm，女性≥80 cm）合并以 下4个指标中的任意2项： ①甘油三酯水平升高，TG＞1.7 mmol/L，或已接受相应治疗；
11
The MS is A Metabolic Time Bomb
With the elevated risk of
diabetes and cardiovascular disease from the MS, there is an
urgent need for
strategies to defuse this metabolic time bomb
24
什么是氧化应激？
抗氧化 防御
各种有害刺激使自由基 有害刺激
氧自由基
Reactive Oxygen Species (ROS)
产生和抗氧化防御之间
机体
氧化 应激
严重失衡，导致活性氧 在机体或细胞内蓄积而
引起细胞毒性，从而导
致组织损伤。
组织损伤
25
ROS对机体的损伤作用
＊直接损伤 • 引起生物膜脂质过氧化，细胞内蛋白及酶变性
17
腹部脂肪组织胰岛素抵抗与致粥性脂质紊乱
Liver
FFA
CE
(HL)
HDL3
Insulin Resistant Abdominal Adipocytes
TG VLDL (CETP) HDL2 Apo B
TG CE
(CETP) TG
Apo A-1
Kidney
small, Dense
39
氧化应激是调控MMP的主要因素
MMP1蛋白表达（AU）
0 1 2 3 4
2
6
4
*p<0.01
ox-LDL 10 μg/mL ox-LDL 20 μg/mL
并呈剂量依赖性
ox-LDL 40 μg/mL
ox-LDL 80 μg/mL
对照
*
5 0 2
MMP3蛋白表达（AU）
6
4
对照
1
ox-LDL诱导MMPs的表达
和DNA损害
Байду номын сангаас
＊间接损伤 • 重要的细胞内信使，活化信号传导通路，诱导
细胞凋亡
东南大学学报, 2005; 24(1): 64-67.
26
ROS在As的形成与发展中扮演重要角色
ROS早期损伤内皮细胞。随着As进展，炎症细胞和斑块其他成分 释放大量ROS，进一步促进As形成。
27
问
题
＝ ？
氧化应激参与了事件发生
Libby P. Circulation 1995;91:2844-2850.
33
导致斑块破裂的因素
外 因
（各种危险因子）
内 因
（斑块结构、生化因素）
内因决定 能否破裂
斑块破裂
外因决定 何时破裂
34
影响斑块稳定性的外在因素
氧化应激 ROS↑
35
影响斑块稳定性的内在因素
（一）斑块内细胞凋亡
ox-LDL, TNF-a, IL-1 IFN-g. Ang-II, ET-I