藏冰片药效学研究进展

藏冰片药效学研究进展
李超，可玲，陈利
[摘要]通过整理归纳近10年国内外对藏冰片的药效学研究文献，发现藏冰片不仅具有多种直接治疗作用，而且能够促进药物吸收，提高血管壁通透性，开放血一脑脊液屏障及血脑屏障，抑制药物肝脏代谢，从而提高其他药物的治疗效果。

[关键词]藏冰片；药效学；毒副作用
藏冰片是菊科植物藏艾纳香叶提取的结晶。

藏冰片的主要成分为右旋龙脑(d．Borneo1)，左旋龙脑(L．Borneo1)，积雪草酸（Asiatic acid），同时藏冰片尚含大量的异龙脑(Isoborneo1)，异积雪草(isobrahmic acid)及桦皮酸(be-tulinic acid)等三萜酸。

藏冰片辛、苦，微寒。

归心、脾、肺经。

具有开窍醒神、清热止痛的功能。

《本草衍义》总结其作用特点为“独行则势弱，佐使则有功”。

现对藏冰片近l0年的药效学研究进展概述如下。

1 直接治疗作用
1．1对中枢神经的作用
何晓静等H 研究藏冰片注射液对脑缺血动物模型的作用，结果发现藏冰片对脑缺血具有保护作用。

藏冰片可以通过改善缺血脑区的能量代谢，提高脑组织抗氧化酶的活性，抑制脂质过氧化反应，减轻炎症反应，从而使脑组织免受损伤。

藏冰片注射液应用于脑缺血动物模型后，可以延长其存活时间、爬杆及负重游泳时间，缩短翻正反射消失时间，提高行为学评分，减少跳台试验及回避反应中的错误次数，延
长Y型迷宫试验中的潜伏期，缩短逃避时间，降低脑梗死面积、脑指数及脑卒中指数，降低脑内MDA含量，升高脑内SOD、LDH、Na -K ATP、Mg“．ATP、Ca“．ATP酶的活力，减少炎症细胞因子的表达，减少白细胞的浸润。

此外，还有研究发现藏冰片可增加大鼠长时连续跑台作业后的自主活动量和觉醒时间，缩短穿梭箱主动回避反应时间，提示藏冰片可在一定程度上逆转长时连续作业对大鼠觉醒能力和认知功能的损害作用。

1．2抗病原微生物作用
1．2．1抗细菌作用有研究发现，在14种常见致病菌的标准株和临床株中，金黄色葡萄球菌、耐药金黄色葡萄球菌和白色葡萄球菌对藏冰片药液敏感，抑菌效果随药物浓度的降低而降低；在剂型方面，油剂抗菌活性最好，粉剂和水剂次之。

1．2．2抗真菌作用从藏冰片治疗化脓性中耳炎的研究发现，藏冰片可破坏从外耳道分泌物分离的黑曲菌真菌细胞结构，导致真菌溶解死亡，表现出抑菌杀菌功能，其最低抑真菌浓度为5％，杀真菌浓度为10％。

1．2．3抗病毒作用体外直接抗病毒试验及鸡胚法显示藏冰片具有抑制流感病毒作用；异龙脑能有效抑制I型单纯疱疹病毒，其作用机制是抑制病毒多肽的糖基化。

1．3抗炎镇痛作用
藏冰片胶囊的药效学试验发现，口服藏冰片能明显抑制巴豆油引起的小鼠耳肿胀及醋酸引起的小鼠腹腔毛细血管通透性增加，具有抗炎
作用；还能明显延长热刺激引起小鼠痛反应时间，减少化学刺激引起的小鼠扭体次数，具有镇痛作用¨。

此外，藏冰片创面换药对激光造成的烧伤豚鼠模型亦具抗炎镇痛作用¨。

1. 4藏冰片富含有积雪草酸及其同系物，有促进伤口愈合，刺激肉芽生长，促进表皮角质化，并有助于产生新的结缔组织的作用。

用于治疗各种皮肤病灶(包括麻风、结核)及烫伤。

1．5其他作用
国外有学者报道，口服藏冰片能有效抑制骨再吸收作用从而调节骨质代谢。

另有研究者称藏冰片为假性鼻通气药，因为藏冰片能引起鼻气道通畅感，但对鼻气道阻力并无明显影响¨。

临床上藏冰片广泛应用于防治心血管疾病，对复方例如丹参与藏冰片，川芎与藏冰片，石菖蒲与藏冰片等经典药对的药理研究非常丰富，但对藏冰片本身在心血管的作用则研究较少。

2 影响药物的药代动力学
在传统中医学中，藏冰片常作为“佐使药”、“引经药”配伍应用。

从现代药理学角度看，该作用可能与影响其他药物的药代动力学包括吸收、分布、代谢、排泄有关。

综合多项研究发现，藏冰片对其他药物有促进吸收、影响分布、抑制代谢的作用，有利于减少用药量，延长药物作用时间，从而提高药物疗效。

2．1促进药物吸收
2．1．1透皮肤吸收目前大量研究发现，单用藏冰片或联合其他皮肤促透剂能不同程度地促进药物的透皮吸收。

对藏冰片透皮吸收研究也
开始深入到作用机理层面。

体外实验显示，随着藏冰片浓度的增加，盐酸川芎嗪的透皮渗透系数逐渐增大，提示藏冰片对药物透皮吸收有促进作用，同时发现该作用主要在角质层发挥。

另有学者用扫描电子显微镜观察到冰片可以使小鼠皮肤角质细胞疏松、细胞间隙增大、毛囊口孔径加宽。

2．1．2透黏膜吸收藏冰片可促进药物透过鼻黏膜吸收。

有研究采用大鼠在体鼻腔重循环法发现，藏冰片能促进川芎嗪的鼻腔吸收，且藏冰片浓度在1．0g〃L以下时，川芎嗪吸收速率随藏冰片浓度增加呈上升趋势，而1．0g〃L 以上时则呈下降趋势，推测其促透作用具有极限。

此外，藏冰片还能促进人参皂苷Rg 以及眼镜蛇神经毒素的鼻腔吸收。

藏冰片也可促进药物透过口腔黏膜吸收。

有研究发现0．12％的藏冰片能显著促进胰岛素透口腔黏膜的吸收，但由于藏冰片水溶性差，其剂量依赖性不明显。

另外，藏冰片可促进药物透过胃肠黏膜吸收。

冰片灌胃给药可显著升高利福平小肠吸收速度常数和吸收速率，提示藏冰片能促进大鼠小肠对利福平的吸收；藏冰片还能显著提高三七皂苷R 和人参皂苷
Rg 的小肠吸收速率。

2．1．3透眼角膜吸收藏冰片对眼科外用药具促渗作用，例如促进秦皮甲素透过兔眼角膜进入前房，选择性促进葛根素滴眼液和马来酸噻吗洛尔滴眼液透过离体眼角膜。

藏冰片对眼角膜促渗作用与其改善角膜上皮细胞膜磷脂分子排列有关。

2．2影响药物分布
药物在机体的分布受多因素影响，藏冰片可通过提高血管壁通透性，开放血一脑脊液屏障及血脑屏障，使药物更容易进入治疗部位，从而提高疗效。

2．2．1提高血管壁通透性实验表明，给豚鼠2．O％藏冰片滴鼻可增加鼻黏膜和脑组织中伊文思蓝的渗出量，且与组胺对照组无显著差异，说明藏冰片滴鼻可明显增加豚鼠鼻黏膜血管和脑血管的通透性。

值得注意的是，藏冰片提高血管壁通透性作用与前述的抗炎作用存在联系与区别。

2．2．2提高血一脑脊液屏障通透性藏冰片能可逆性增加血一脑脊液屏障(BCB)通透性。

实验发现藏冰片可提高给药后兔脑脊液中丙戊酸钠浓度，而脑组织超微结构显示藏冰片可使硝酸镧颗粒弥漫分布于神经细胞间隙和轴突周围。

2．2．3提高血脑屏障通透性2O世纪9O年代初广州中医药大学临床药理研究所进行的“CT动态扫描观察藏冰片对兔血脑屏障作用的影响”以及“藏冰片对兔、大鼠脑组织伊文氏蓝染色作用的观察”等实验，首次证实藏冰片具有开放血脑屏障(BBB)的作用。

随后，关于藏冰片开放BBB、藏冰片促进药物进入脑组织治疗脑部疾病的研究逐渐丰富，这些研究的给药途径包括口服、静脉给药、穴位注射等，药物则包括庆大霉素、利福平、丹皮酚、川芎嗪、卡马西平、顺铂、砷剂、丙戊酸钠等，此外藏冰片还能促进骨髓基质干细胞透过BBB 。

21世纪以来，有研究者从多角度展开对藏冰片开放血脑屏障作用机理的深入研究。

陈艳明等研究发现，藏冰片能可逆地使BBB体外模型的细胞问紧
密连接松散，从而加速物质经细胞问通道转运；还能使BBB细胞吞饮小泡数量增多、体积增大，从而加速经细胞吞饮的物质转运。

李伟荣等_3。

研究发现灌服藏冰片可升高大鼠下丘脑组胺和5一羟色胺的含量，从而介导BBB开放。

王宁生等研究发现藏冰片能明显增强长春新碱所致的细胞毒性，作用与维拉帕米阳性对照组相似，提示藏冰片开放BBB与抑制P一糖蛋白活性有关。

此外，藏冰片可增加大鼠生理及病理状态下BBB脑微血管内皮细胞(EC)中eNOS的表达量，明显减
弱病理状态下BBB脑微血管EC中ICAM一1及iNOS的表达，提示藏冰片对脑组织有一定保护作用，其促BBB的开放为生理性开放，与脑炎、脑外伤的病理性BBB开放有质的区别。

2．3抑制药物代谢
藏冰片可通过抑制药物的肝脏代谢、延长药物作，2008年6月第10卷第6期中国现代中药Modem Chinese Medicine Jurr 2008 Vo1．10 No．6 用时间，从而提高药物疗效。

有学者发现，腹腔注射左旋龙脑可以使大鼠静脉注射麻醉药异丙酚3h后血药浓度高于对照组，血药浓度的峰值也较高，时量曲线下面积也较大，另外检测大鼠肝细胞显示左
旋龙脑可抑制异丙酚的糖脂化作用，说明左旋龙脑可抑制异丙酚的肝脏代谢，从而延长麻醉时间。

又有学者发现，口服0．3g〃kg 藏冰片可诱导大鼠肝脏CYP450酶含量增高，CYP3A1 mRNA表达上调，提示口服合成藏冰片可能影响肝脏药物代谢。

藏冰片抑制药物肝脏代谢的作用应辩证地看待，该作用一方面可延长药物的有效治疗时间，另一方面也增强了药物的毒副作用。

3 影响神经递质效应
国内外均有学者研究藏冰片对神经递质效应的影响，这些影响可能是藏冰片药理作用的主要机制。

研究发现，藏冰片可降低大鼠外周血浆及下丘脑去甲肾上腺素(NE)、’肾上腺素(E)的含量 51 ；升高大鼠下丘脑5-羟色胺含量；升高长时连续作业大鼠前额叶皮层NE和5．羟色胺含量。

另外，采用牛’肾上腺嗜铬细胞进行的实验研究发现，藏冰片能抑制二甲基苯基哌嗪诱导的钙增加、钠增加、。

H一去甲’肾上腺素的分泌以及胞吐作用，提示藏冰片能拮抗烟碱乙酰胆碱受体引。

藏冰片对抑制性神经递质GABA效应有双向作用。

Granger RE 等发现左旋龙脑及右旋龙脑均对爪蟾卵母细胞中表达的人类重组体仅。

p GABA 受体有高效的正调节作用，能提高低浓度GABA效应超过1 000％，其作用相当于麻醉药依托咪酯而远超过抗精神失常药地西泮，从而解释传统医学中藏冰片的麻醉止痛作用。

而程新萍等研究藏冰片对培养的大鼠海马神经元GABA 受体介导电流的调控，则发现藏冰片以open channel blocker方式可逆地抑制IGABA，提示藏冰片可能通过抑制GABA 受体来提高中枢神经系统的兴奋性，从而发挥其醒脑作用。

4 毒副作用
4．1鼻腔给药毒性
潘嘉等人的系列研究表明，藏冰片给药后蛙黏膜纤毛的转运速率显著降低；藏冰片在大鼠鼻腔灌流时可影响乳酸脱氢酶的分泌，纤毛也有不同程度的丢失；在探讨药物对鼻黏膜破坏力的研究中，3种实
验方法均显示浓度1％以上藏冰片具有溶血作用。

4．2胃黏膜刺激性
合成藏冰片直接作用于胃黏膜可显著降低胃黏膜跨膜电位和黏膜血流，对黏膜屏障功能的影响与胃内直接注入阿司匹林相似，但天然藏冰片对胃黏膜屏障则无显著影响。

4．3生殖毒性
1．5g〃kg 合成藏冰片(约相当于《药典》推荐临床剂量600倍)可降低雄鼠生育率和体质量，降低代小鼠生长指数；高剂量合成藏冰片对小鼠的一般生殖毒性高于天然藏冰片，天然藏冰片、合成藏冰片最大无毒性反应剂量分别为0．68，0．75g〃kg J。

目前，尚未发现藏冰片具有致突变性、遗传毒性、口服及滴眼毒副作用。

5 结语
近10年国内外藏冰片药效学研究表明，藏冰片不仅具有多种直接治疗作用，而且能够促进药物吸收，提高血管壁通透性，开放血-脑脊液屏障及血脑屏障，抑制药物肝脏代谢，从而提高药物的治疗效果。

尤其藏冰片在鼻炎，鼻窦炎，以及过敏性鼻炎治疗中取得了很好的疗效，值得在临床上进一步推广。