解读注射用头孢菌素的关键质量属性分析

解读注射用头孢菌素的关键质量属性分

析

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质量源于设计( quality by design，QbD) 的理念已被广泛应用于药品的研发、生产、监管等领域。目标产品的质量通常可通过产品的关键质量属性( critical quality attributes，CQAs) 进行表征。通过对产品CQAs 的认知，确认生产过程中的关键原辅料属性( critical material attributes，CMAs) 和关键工艺参数( critical process parameters，CPPs) ，建立CMAs，CPPs 和产品CQAs 的关系，再通过对CMAs 和CPPs的控制实现对产品CQAs 的控制，并实现对生产工艺的不断优化，是QbD 理念的核心。注射用头孢菌素是临床中最常见的抗生素。国产注射用头孢菌素多为仿制品，而仿制药与原研药品的质量差异一直是人们关注的热点。从2008 年起，国家食品药品监督管理总局( 原国家食品药品监督管理局) 连续组织对上市药品开展国家药品评价抽验，拟客观地分析上市药品的主要质量状况，明确产品质量提高的方向，以更好地保障药品的安全和有效。每年药品评价性抽验得到的大量数

据中，蕴藏着丰富的药品CQAs 信息，从这些常规检验数据中发现药品的CQAs 是实现对上市药品有效监管与评价的有效途径。例如通过对阿莫西林克拉维酸钾颗粒、阿莫西林克拉维酸钾片剂评价性抽验探索性研究数据的深入挖掘，可以追溯到制剂生产过程中的关键质控点和CPPs 等。本文通过对历年国家评价性抽验涉及的15 个注射用头孢菌素进行回顾性研究，分析目前市场上注射用头孢菌素的质量现状，探讨国产仿制药与原研药品的主要质量差距。

1 基础数据

2008—2014 年国家药品评价抽验共涉及15 个注射用头孢菌素，覆盖了2012 年版国家基本药物目录中的全部注射用头孢菌素和市场应用量较大的品种; 其中注射用头孢曲松钠被抽验了3 次，注射用头孢哌酮钠舒巴坦钠、盐酸头孢吡肟、头孢呋辛钠、头孢唑林钠、头孢他啶和头孢米诺钠 6 个品种被抽验了 2 次，其余品种均被抽验了1 次。全部样品均来自药品流通领域，最少为14 个省、自治区、直辖市，最多为31 个省、自治区、直辖市; 15 个品种中样品最少的46 批( 2013 年注射用头孢噻吩钠) ，最多的613 批( 2008 年注射用头孢曲松钠) ，每个品种的抽验覆盖率基本包括了同期该品种生产企业的约50% ; 说明

评价性抽验样品具有充分的市场代表性。全部样品均首先按当年法定标准( 中国药典标准或相应的局颁标准) 进行检验，并参考同期国外药典( EP /BP，USP，JP) 和国内外文献开展探索性研究，包括与原研药品进行比较分析，在此基础上评价国产头孢菌素的质量现状、发现国产头孢菌素的关键质量问题。

2 国产注射用头孢菌素的质量情况

2. 1 总体质量情况

由15 个注射用头孢菌素的历年评价性抽验结果可见，质量情况基本令人满意: ①未发现假冒、掺伪或非法添加等重大质量问题。②部分被连续抽验2 ～3 次的品种，抽验合格率逐年提高; 如注射用头孢曲松钠，其抽验合格率2008 年为83. 7%，2009年为89. 7%，2011 年上升到98. 4%; 即药品质量基本呈逐年提高的态势。③综合法定检验结果和探索性研究结果，将药品质量分为“好”( 法定抽验合格率大于95% ; 与国外药典标准相比，国内标准比较完善) 、“较好”( 法定抽验合格率大于95% ; 国内标准与国外药典标准相比，虽然部分项目不够完善，但基本可以控制药品质量) 、“一般”( 法定抽验合格率小于95% ; 或国内标准与国外药典标准相比，个别重要的质控项目缺失) 、“较差”( 国内标准与国外药典标准相比，重

要质控项目缺失)4 个等级。历年抽验中均没有出现“较差”的品种，有4 个品种在最后一次的国家评价性抽验中被认为是“一般”。上述结果提示，目前市场上的注射用头孢菌素基本能够保证患者的用药安全。

2. 2 突出质量问题

上述的15 个注射用头孢菌素按国家法定标准检验，总合格率为93. 5%; 其中在不符合规定的333批次样品中，301 批是“溶液的澄清度与颜色”项不符合规定，占不符合规定样品的90. 4%; 涉及注射用头孢哌酮钠舒巴坦钠、注射用头孢曲松钠、注射用盐酸头孢吡肟、注射用头孢呋辛钠、注射用头孢唑林钠、注射用头孢噻肟钠、注射用盐酸头孢替安、注射用头孢硫脒、注射用头孢米诺钠、注射用头孢西丁钠、注射用头孢他啶11 个品种; 说明“溶液的澄清度与颜色”问题是目前影响注射用头孢菌素的突出质量问题。

2. 3 国家药品标准的主要缺陷

2008—2014 年，中国药典经历了2005—2010年版的修订。中国药典2010 年版的抗生素质控理念已经与国外接轨，与中国药典2005 年版相比，中国药典2010 年版抗生素质量标准的最大变化就是将杂质谱控制理念运用到了有关物质的控制中，修订后的质量标准，几乎所有抗生素品种( 包括原料和制剂) 均

增修订了HPLC 有关物质分析方法，对杂质的控制水平大幅度提高。但限于当时的科学技术水平，仅部分品种对少数已知杂质给出了具体的名称、分子式和结构式，各论中主要通过“任意单个杂质”和“总杂质”实现对药品中杂质的控制; 这是同时期中国药典与国外药典在杂质控制中的最大差距，也是同期国内法定药品标准的主要不够完善项目; 直至中国药典2010 年版，这种差距才被明显缩短; 而通过对历年国评发现问题的逐一解决，新技术、新方法以及新的质控理念在中国药典2015 年版中得到充分体现。3 导致“溶液的澄清度与颜色”不符合规定的原因将“溶液的澄清度与颜色”作为注射用头孢菌素的CQAs，结合评价性抽验中的探索性研究结果和文献结果，探讨生产过程中影响“溶液的澄清度与颜色”的关键因素，分析国产仿制药与原研药品的主要质量差距。

3. 1 溶液澄清度问题

3. 1. 1 一般认知注射用头孢菌素“溶液的澄清

度”( 简称澄清度) 问题由来已久，表现为溶解后溶液迅速变浑浊，且在贮存期澄清度逐渐变差。现有的文献一致认为，澄清度问题主要和药物与胶塞的相容性有关。在2008 年注射用头孢曲松钠、2008 年和2011 年注射用盐酸头孢吡肟、2009 年注射用头孢呋