硼替佐米在恶性血液病治疗中的应用

硼替佐米在恶性血液病治疗中的应用
蛋白酶体是存在于所有真核细胞中的多功能催化蛋白酶，它能够降解肿瘤抑制蛋白和促凋亡蛋白，在许多恶性肿瘤中其功能是失控的。

这使得针对蛋白酶体的靶向治疗成为治疗的一种新策略。

硼替佐米对于26S蛋白酶体的抑制有着高度特异性，是首个进行临床研究的蛋白酶体抑制剂。

我们将就蛋白酶体抑制剂硼替佐米（Bortezomib，PS-341，Velcade）的作用机制、在血液肿瘤的临床应用及其主要不良反应等方面作一评述。

1.抗肿瘤作用机制
研究发现蛋白酶体抑制剂具有以下效应：①对恶性肿瘤细胞具有选择性杀伤作用；②与其他搞癌药物联合应用具有协同作用；③具有放疗增敏作用；④可诱导Bcl-2过表达细胞凋亡。

抗肿瘤作用机制在于：硼替佐米能够打破抗凋亡信号和促凋亡信号间的平衡，抑制Bax的降解以及增加p53介导的转录，增强Bax与Bcl-2和Bcl-xL的相互作用；抑制蛋白酶体对tBid的降解，tBid诱导Bak 构象改变，促进线粒体细胞色素C的释放，从而诱导细胞凋亡。

硼替佐米能够引起细胞周期的阻滞，富集p21和p27，诱导细胞停滞于G1/S期，诱导凋亡。

该药物也能够抑制p53的降解，提高p53蛋白的稳定性以及上调依赖p53的细胞周期抑制蛋白（如p21）和促凋亡蛋白（如Bax）的转录。

2.血液肿瘤的临床应用
2.1.多发性骨髓瘤
2.1.1.临床前研究研究发现：硼替佐米对于化疗敏感或不敏感、地塞米松耐药的多发性骨髓瘤（MM）细胞增殖均能起来抑制作用。

硼替佐米还能够通过NF-κB途径的抑制使得间质细胞分泌的IL-6水平下降，而其往往对于肿瘤细胞的生长分化起到关键的作用。

所以该药物可以从MM细胞和骨髓微环境2个方面入手治疗MM。

该药物同样使得CDK抑制因子p21和p27水平上调，并能够打破抗凋亡信号和促凋亡信号间的平衡，诱导MM细胞的凋亡。

小鼠动物实验对于上述观点给予了进一步证实。

2.1.2.临床研究目前，硼替佐米已被FDA批准用于复发或难治的MM患者的治疗。

这期间进行了多项临床研究。

在Ⅰ期临床研究中，分别有2种给药模式：每周给药2次连续4周，随后停药2周，此时患者对药物的最大耐受剂量为1.04㎎/㎡；而当改为每周给药2次连续2周，随后停药1周时，患者的药物最大耐受剂量可较前提高。

因此，在随后进行的Ⅱ期临床研究中，研究者选用了后一种给药模式。

Ⅰ期临床研究得出的2点重要的结论为：①硼替佐米能够被很安全地应用于患者；②该药物能够在治疗MM中取得较好的疗效。

Richardson等随后进行的Ⅱ期临床研究表明：硼替佐米治疗难治或复发MM患者有效率达到35%（EMBT标准）。

有效率不受以下因素的影响：性别、骨髓瘤类型、血清β2-MG水平、13号染色体缺失或以前用药情况，而与年龄和骨髓中浆细胞百分比有关。

年龄≤65岁的患者较年龄＞65岁的患者有着更高的有效率。

浆细胞比例≤50%的患者在有效率方面高于浆细胞比例＞50%的患者。

Jagnnath等在另外一项Ⅱ期临床研究中比较了硼替佐米不同给药剂量时MM患者的有效率。

总共有54例一线治疗方案失败的患者，随机接受硼替佐米1.3㎎/㎡或1.0㎎/㎡的治疗。

其中接受
1.0㎎/㎡剂量的患者总有效率达到33%，而接受1.3㎎/㎡的患者总有效率为50%。

这提示：当药物浓度降至1.0㎎/㎡时，仍然有效。

2项Ⅱ期研究均表明：当药物与地塞米松一起使用时，能产生协同效应。

在随机Ⅲ期临床研究APEX中，Richardson等对比了硼替佐米和大剂量地塞米松对于难治患者的作用。

研究表明：硼替佐米较之地塞米松能够明显延长患者的疾病进展中位时间和提高患者的总体生存率。

目前，硼替佐米为基础的联合化疗方案的临床研究正进行中。

Orlowski对于24例难治性MM患者使用硼替佐米联合脂质体阿霉素联合治疗方案。

硼替佐米剂量为0.9 ～ 1.5㎎/㎡，脂质体阿霉素剂量为30㎎/㎡，患者最多进行11个疗程的治疗。

最终超过2/3的患者取得了完全缓解（CR）或部分缓解（PR）。

值得注意的是，其中有8例患者先前蒽环类药物治疗无效。

在复发/难治的患者中联合应用硼替佐米和马法兰的Ⅰ/Ⅱ期临床试验前期报告表明，总有效率为68%，并且在药物远低于单药应用的标准剂量时，仍能使疾病获得缓解，对以往用过马法兰的患者仍有效。

在MM患者中，硼替佐米、沙立度胺和地塞米松的联合应用成为另一种非常有效的初始治疗方案，总有效率为80%。

此外，硼替佐米为基础的联合治疗还能拓展到沙立度胺及其衍生物lenalidomide或着hsp70抑制剂17-AAG等新概念抗肿瘤药物。

Cavenagh对未治疗过的MM患者于干细胞移植前使用硼替佐米联合阿霉素、地塞米松（PAD）预处理方案，18例患者中57%在移植后最终获得CR或接近CR。

这项Ⅰ/Ⅱ期临床研究结果表明硼替佐米有助于移植的成功进行。

2.2.骨髓增生异常综合征
研究发现NF-κB异常激活可能是骨髓增生异常综合征（MDS）患者原始细胞特征之一，结合相关基因后，其产物可以抑制药物等因素引起的细胞凋亡，而抑制NF-κB活性则恢复耐药的白血病细胞发生凋亡的敏感性。

Thorsten等发现：高危MDS患者的异常细胞使用硼替佐米后，拮抗凋亡的NF-κB目标基因表达受到抑制。

此外，线粒体的跨膜电位发生了缺失，参与凋亡的细胞色素C，内切酶G，凋亡诱导因子等水平则有明显上升。

这表明，硼替佐米有助于恢复MDS异常细胞的凋亡敏感性。

国外已有硼替佐米应用于MDS治疗的初步报道：Lisak等报道32例MDS患者经静脉途径以1.5㎎/㎡给药,每周3～5次，给药4周后，停2周，6周为1个疗程。

最后有20个患者接受了至少2
个疗程的治疗。

在治疗期间8例（40%）患者疾病病情进展，5例（25%）患者疾病未有明显改变，7例（35%）患者病情好转。

在病情好转的患者中，5例有不同程度的红细胞上升，1例由RAEB-t转化为RAEB，仅1例由于血小板计数下降超过50%，而需要输血。

2.3.白血病
慢性粒细胞白血病（CML）患者存有Bcr/Abl酪氨酸激酶构成性激活。

体外研究发现，硼替佐米能够抑制对于伊马替尼敏感或耐药的Bcr/Abl 阳性细胞的生长。

生长的抑制主要与如下因素有关：细胞周期停滞在G2-M期，NF-κB结合DNA的能力下降，Bcl-xL表达和caspase 3激活的下调，Bcr/Abl 表达和磷酸化的下调。

在成人T细胞白血病/淋巴瘤的发病机制中，NF-κB起着关键作用。

硼替佐米能够引起NF-κB 的DNA结合力下降，但它并不影响IκB的水平。

在小鼠模型中已证实，该药物能控制成人T细胞白
血病/淋巴瘤的进展。

在与daclizumab（一种IL-2受体）联用时，较之单用任何一种药能产生更高的疗效。

在动物模型中观察到CR率可达38%。

在一项关于复发或难治急性髓系白血病（AML）的Ⅰ期临床试验中，硼替佐米与去甲氧柔红霉素和阿糖胞苷联合治疗AML。

共有30例患者入组，研究结果鼓舞人心，总体有效率达83%，CR率为58%，仅有2例患者发生了剂量相关的不良反应。

Jessica等进行的体外研究发现：硼替佐米针对慢性淋巴细胞白血病（CLL）细胞有促凋亡作用，主要机制在于促进SMAC，凋亡诱导因子，细胞色素C的释放。

随后在一项随机，开放的Ⅱ期临床研究中，共有22例氟达拉滨耐药的B细胞性CLL患者入组。

硼替佐米给药剂量为1.0㎎/㎡，1.3㎎/㎡或1.5㎎/㎡，每21d为1个疗程，给药天数为d1，d4，d8，d11，最多进行了9个疗程。

1.5㎎/㎡剂量组较之其他2组低剂量组，疾病稳定的患者比例更高。

结果提示硼替佐米可能有助于CLL 的治疗，但仍需要更进一步的研究予以证实。

2.4.淋巴瘤
2.5.已有临床研究表明硼替佐米对于非霍奇金淋巴瘤（NHL）的治疗起到一定作用。

Goy等对难治或复发的套细胞淋巴瘤（MCL）或其他B细胞类型淋巴瘤（弥漫大细胞型，滤泡型，小淋巴细胞型，边缘区淋巴瘤，Waldenstrom巨球蛋白症）患者应用该药物，剂量为1.5㎎/㎡，患者最多进行了6个疗程。

在50例可评估患者中，MCL占29例，其他类型淋巴瘤占21例。

依据Cheson标准，6例（21%）MCL患者达到CR，另有6例（21%）MCL患者达到PR。

而其他类型B细胞淋巴瘤患者对治疗的总有效率为19%。

MCL患者的总体有效率高于非MCL患者。

结果提示：NHL患者对于硼替佐米的治疗存在类别差异性。

在随后进行的一项多中心临床研究中，共有141例复发或难治性MCL患者入组。

硼替佐米给药剂量为1.3㎎/㎡，每21d为1个疗程，给药天数为d1，d4，d8，d11，疗程中位数为4个疗程。

治疗的总体有效率为33%，CR率为8%。

由于不良事件停止硼替佐米治疗的患者为30%。

大多数为周围神经病变和疲乏。

该研究进一步证实了硼替佐米对复发/难治性MCL治疗的有效性。

在单药应用的基础上，又开展了硼替佐米联合美罗华、地塞米松治疗复发或难治性MCL的研究。

联合治疗的早期研究结果令人鼓舞，12例入组的患者，3例达CR，6例达PR。

3.主要不良反应
Ⅱ期临床研究表明：硼替佐米常见的药物不良反应主要有：①疲乏：此为最常见的药物不良反应。

乏力症状往往在第1和第2个疗程开始出现，并持续很多疗程。

小剂量强的松和注意补液能够有助于症状的缓解；②消化道反应：恶心、腹泻、便秘、呕吐为主要表现。

有些症状可出现在治疗的任何阶段，但第1和第2个疗程较多见。

症状多轻微或尚可以耐受。

患者治疗期间需注意液体和电解质的补充以防止脱水。

值得注意的是，便秘也可能为植物神经病变导致肠梗阻的临床表现，但这有待进一步证实。

此外，也曾有过急性胰腺炎的报道；③外周神经病变：最初表现为麻木、疼痛等感觉异常，以下肢为甚。

在进行药物剂量调整，中止或治疗结束后，多数患者外周神经病变症状缓解或得到改善；④血小板减少：其特征为在使用本药物治疗期间（第1天～11天）血小板数量下降，在停药期（第12～21天）血小板数量恢复到起始水平。

在治疗初给予血小板支持似乎较治疗过程中支持更有优势；⑤低血压：Ⅱ期临床研究表明：使用该药期间，12%患者可出现体位性低血压。

患者有如下情况时，硼替佐米应慎用：有晕厥病史、正在接受有低血压不良反应药物治疗、脱水。

出现体位性低血压时可给予降压药物剂量调整、补液、增加盐份摄入、盐皮质激素应用等措施；⑥肿瘤溶解综合征（TLS）：此不良反应较为少见。

对于有着高肿瘤负荷的患者，第1个疗程时应监测TLS的发生。

如存在TLS的风险，使用硼替佐米时应注意充分的水化和加用别嘌呤醇。

4.结论与展望
总之，蛋白酶体抑制剂是治疗恶性血液病的一种新的手段。

硼替佐米的成功应用表明针对蛋白酶体的靶向治疗可作有很好的前景。

硼替佐米通过抑制NF-κB和稳定p53，p21，p27和Bax从而导致肿瘤细胞的凋亡。

研究发现，硼替佐米还能提高肿瘤细胞对放、化疗的敏感性并且抑制细胞的生长和新生血管的生成。

自从进入临床试验后，硼替佐米已显示出了在治疗难治和复发MM患者方面的独特优势。

日前人们正尝试治疗初发MM患者时，以该药为基础的各种联合治疗方案。

在硼替佐米治疗白血病、恶性淋巴瘤、骨髓增生异常综合征等血液病的各项研究中，人们都已取得了一定令人鼓舞的结果。

硼替佐米应用于MM所带来的成功使得蛋白酶体成为恶性血液病治疗中的重要靶点，有关的研究正在进行中。

这些关于硼替佐米为基础的治疗恶性血液病的研究结果使得让人期待。