硼替佐米在恶性血液病治疗中的应用

硼替佐米在恶性血液病治疗中的应用

蛋白酶体是存在于所有真核细胞中的多功能催化蛋白酶，它能够降解肿瘤抑制蛋白和促凋亡蛋白，在许多恶性肿瘤中其功能是失控的。这使得针对蛋白酶体的靶向治疗成为治疗的一种新策略。硼替佐米对于26S蛋白酶体的抑制有着高度特异性，是首个进行临床研究的蛋白酶体抑制剂。我们将就蛋白酶体抑制剂硼替佐米（Bortezomib，PS-341，Velcade）的作用机制、在血液肿瘤的临床应用及其主要不良反应等方面作一评述。

1.抗肿瘤作用机制

研究发现蛋白酶体抑制剂具有以下效应：①对恶性肿瘤细胞具有选择性杀伤作用；②与其他搞癌药物联合应用具有协同作用；③具有放疗增敏作用；④可诱导Bcl-2过表达细胞凋亡。抗肿瘤作用机制在于：硼替佐米能够打破抗凋亡信号和促凋亡信号间的平衡，抑制Bax的降解以及增加p53介导的转录，增强Bax与Bcl-2和Bcl-xL的相互作用；抑制蛋白酶体对tBid的降解，tBid诱导Bak 构象改变，促进线粒体细胞色素C的释放，从而诱导细胞凋亡。硼替佐米能够引起细胞周期的阻滞，富集p21和p27，诱导细胞停滞于G1/S期，诱导凋亡。该药物也能够抑制p53的降解，提高p53蛋白的稳定性以及上调依赖p53的细胞周期抑制蛋白（如p21）和促凋亡蛋白（如Bax）的转录。

2.血液肿瘤的临床应用

2.1.多发性骨髓瘤

2.1.1.临床前研究研究发现：硼替佐米对于化疗敏感或不敏感、地塞米松耐药的多发性骨髓瘤（MM）细胞增殖均能起来抑制作用。硼替佐米还能够通过NF-κB途径的抑制使得间质细胞分泌的IL-6水平下降，而其往往对于肿瘤细胞的生长分化起到关键的作用。所以该药物可以从MM细胞和骨髓微环境2个方面入手治疗MM。该药物同样使得CDK抑制因子p21和p27水平上调，并能够打破抗凋亡信号和促凋亡信号间的平衡，诱导MM细胞的凋亡。小鼠动物实验对于上述观点给予了进一步证实。

2.1.2.临床研究目前，硼替佐米已被FDA批准用于复发或难治的MM患者的治疗。这期间进行了多项临床研究。

在Ⅰ期临床研究中，分别有2种给药模式：每周给药2次连续4周，随后停药2周，此时患者对药物的最大耐受剂量为1.04㎎/㎡；而当改为每周给药2次连续2周，随后停药1周时，患者的药物最大耐受剂量可较前提高。因此，在随后进行的Ⅱ期临床研究中，研究者选用了后一种给药模式。Ⅰ期临床研究得出的2点重要的结论为：①硼替佐米能够被很安全地应用于患者；②该药物能够在治疗MM中取得较好的疗效。

Richardson等随后进行的Ⅱ期临床研究表明：硼替佐米治疗难治或复发MM患者有效率达到35%（EMBT标准）。有效率不受以下因素的影响：性别、骨髓瘤类型、血清β2-MG水平、13号染色体缺失或以前用药情况，而与年龄和骨髓中浆细胞百分比有关。年龄≤65岁的患者较年龄＞65岁的患者有着更高的有效率。浆细胞比例≤50%的患者在有效率方面高于浆细胞比例＞50%的患者。

Jagnnath等在另外一项Ⅱ期临床研究中比较了硼替佐米不同给药剂量时MM患者的有效率。总共有54例一线治疗方案失败的患者，随机接受硼替佐米1.3㎎/㎡或1.0㎎/㎡的治疗。其中接受

1.0㎎/㎡剂量的患者总有效率达到33%，而接受1.3㎎/㎡的患者总有效率为50%。这提示：当药物浓度降至1.0㎎/㎡时，仍然有效。2项Ⅱ期研究均表明：当药物与地塞米松一起使用时，能产生协同效应。

在随机Ⅲ期临床研究APEX中，Richardson等对比了硼替佐米和大剂量地塞米松对于难治患者的作用。研究表明：硼替佐米较之地塞米松能够明显延长患者的疾病进展中位时间和提高患者的总体生存率。

目前，硼替佐米为基础的联合化疗方案的临床研究正进行中。Orlowski对于24例难治性MM患者使用硼替佐米联合脂质体阿霉素联合治疗方案。硼替佐米剂量为0.9 ～ 1.5㎎/㎡，脂质体阿霉素剂量为30㎎/㎡，患者最多进行11个疗程的治疗。最终超过2/3的患者取得了完全缓解（CR）或部分缓解（PR）。值得注意的是，其中有8例患者先前蒽环类药物治疗无效。

在复发/难治的患者中联合应用硼替佐米和马法兰的Ⅰ/Ⅱ期临床试验前期报告表明，总有效率为68%，并且在药物远低于单药应用的标准剂量时，仍能使疾病获得缓解，对以往用过马法兰的患者仍有效。在MM患者中，硼替佐米、沙立度胺和地塞米松的联合应用成为另一种非常有效的初始治疗方案，总有效率为80%。此外，硼替佐米为基础的联合治疗还能拓展到沙立度胺及其衍生物lenalidomide或着hsp70抑制剂17-AAG等新概念抗肿瘤药物。

Cavenagh对未治疗过的MM患者于干细胞移植前使用硼替佐米联合阿霉素、地塞米松（PAD）预处理方案，18例患者中57%在移植后最终获得CR或接近CR。这项Ⅰ/Ⅱ期临床研究结果表明硼替佐米有助于移植的成功进行。

2.2.骨髓增生异常综合征

研究发现NF-κB异常激活可能是骨髓增生异常综合征（MDS）患者原始细胞特征之一，结合相关基因后，其产物可以抑制药物等因素引起的细胞凋亡，而抑制NF-κB活性则恢复耐药的白血病细胞发生凋亡的敏感性。Thorsten等发现：高危MDS患者的异常细胞使用硼替佐米后，拮抗凋亡的NF-κB目标基因表达受到抑制。此外，线粒体的跨膜电位发生了缺失，参与凋亡的细胞色素C，内切酶G，凋亡诱导因子等水平则有明显上升。这表明，硼替佐米有助于恢复MDS异常细胞的凋亡敏感性。

国外已有硼替佐米应用于MDS治疗的初步报道：Lisak等报道32例MDS患者经静脉途径以1.5㎎/㎡给药,每周3～5次，给药4周后，停2周，6周为1个疗程。最后有20个患者接受了至少2

个疗程的治疗。在治疗期间8例（40%）患者疾病病情进展，5例（25%）患者疾病未有明显改变，7例（35%）患者病情好转。在病情好转的患者中，5例有不同程度的红细胞上升，1例由RAEB-t转化为RAEB，仅1例由于血小板计数下降超过50%，而需要输血。

2.3.白血病

慢性粒细胞白血病（CML）患者存有Bcr/Abl酪氨酸激酶构成性激活。体外研究发现，硼替佐米能够抑制对于伊马替尼敏感或耐药的Bcr/Abl 阳性细胞的生长。生长的抑制主要与如下因素有关：细胞周期停滞在G2-M期，NF-κB结合DNA的能力下降，Bcl-xL表达和caspase 3激活的下调，Bcr/Abl 表达和磷酸化的下调。

在成人T细胞白血病/淋巴瘤的发病机制中，NF-κB起着关键作用。硼替佐米能够引起NF-κB 的DNA结合力下降，但它并不影响IκB的水平。在小鼠模型中已证实，该药物能控制成人T细胞白