年龄相关性黄斑变性的发病机制研究进展

年龄相关性黄斑变性的发病机制研究进展

作者：卜文娟徐国兴

来源：《海峡科学》2007年第12期

[摘要] 年龄相关性黄斑变性（ARMD）是发生于中老年人中的致盲性眼病，其发病率呈上升趋势。多年来，国内外学者对其危险因素，发病机制，诊断及治疗进行了大量研究，但由于疾病本身的复杂性，仍存在许多争议。该文就近年来国内外对年龄相关性黄斑变性的发病机制研究进展作了综述。

[关键词] 年龄相关性黄斑变性发病机制

年龄相关性黄斑变性（age-related macular degeneration ARMD）是发生于中老年人中的致盲性眼病之一，其病因不明，可能与黄斑长期慢性光损伤、遗传、代谢、种族、饮食等多种因素有关。上述多种因素导致视网膜色素上皮细胞和神经视网膜发生退行性变从而造成不可逆性视力下降或丧失。 ARMD可分为干性（萎缩性）和湿性（新生血管性）两型，干性ARMD主要有玻璃膜疣、RPE异常和地图样萎缩改变；湿性ARMD主要以脉络膜新生血管、RPE脱离或盘状纤维化为病理特点。目前本病在欧美国家是老年人致盲的主要原因之一[1]，在我国也呈上升趋势。美国的一项流行病学研究显示[2]ARMD在52～64岁的人群发生率为2%，75岁以上人群则上升到28%。因此，人们越来越重视此病。ARMD的具体发病机制尚未完全清楚，现有以下假说，且各有其侧重点。

1 氧化刺激学说

许多年龄相关疾病均与活性氧中间物（reactive oxygen intermediates，ROI）的积累有关，如过氧化氢、单态氧、超氧负离子、氢氧自由基等。氧自由基过多或清除过慢，会对生物体产生一系列损害，由于多种原因视网膜对ROI特别敏感，如光感受器内高氧张力，长期暴露于光辐射下，光感受器外节含高比例多聚不饱和脂肪酸，视网膜和RPE细胞内含大量生色团如脂褐素、黑色素、细胞色素C等。近年来大量的研究证明，脂褐素在ARMD的氧化损伤中起重要的作用[3]。

脂褐素是一些细胞如神经元、心肌细胞、RPE细胞在衰老过程中逐渐积累的一种棕黄色具有自发荧光特性的物质，脂褐素一旦形成，就不会从细胞内自然消失。研究证明随着年龄的增长，RPE细胞内积聚大量的脂褐素，脂褐素吸收一定波长的光（尤其是蓝光）与氧作用可以产生超氧负离子、单态氧和过氧化氢等。它们与氧、蛋白质、脂质、碳水化合物、核酸等相互作用导致了脂质的过氧化、溶酶体酶及抗氧化酶等的失活，进一步引起细胞膜和溶酶体功能异常[4]。由此RPE细胞吞噬功能下降，造成脱落感光细胞外节异常沉积，引起正常感光细胞的变性增加；另一方面，RPE细胞凋亡或脉络膜血管异常，均可引起细胞内物质的释放，诱发局部的炎症反应形成玻璃疣。

2 遗传基因学说

研究表明ARMD具有一定的家族倾向性[5]，大约1/4ARMD的发生是由遗传因素决定的[6]，近十年的研究发现有几种基因与之有关如ABCA4、Fibulin5、VMD2 、TIMP3等。

(1)ABCA4：ABCA4基因位于1p13-21，是常染色体隐形遗传Stargardt病的致病基因，编码视网膜感光细胞特异性的视网膜ATP结合转运蛋白。ABCA4基因突变可影响感光细胞中视黄醇类的转运和细胞内钙离子的存储和释放，由此导致视网膜变性。

(2)Fibulin5：Fibulin5基因位于染色体2p16-21区域，编码一种细胞外基质蛋白，正常人眼球的Bruch膜及脉络膜毛细血管间隙有该蛋白表达，而在ARMD患者的RPE及小玻璃疣下的病理性基底膜沉着物上也发现该蛋白，Stone等[7,8]对大样本的ARMD病例系统的分析Fibulin 基因，结果显示1.7％的患者出现Fibulin5基因的错义突变，提示Fibulin5与ARMD存在相关性。

(3)VMD2：VMD2基因为卵黄样黄斑营养不良的治病基因，定位于11q13，编码一种分布在视网膜色素上皮基底部的跨膜蛋白，维持RPE细胞的正常运输，有研究发现有些ARMD患者的VMD2基因存在突变，但还不能确定相关性。

(4)TIMP3：TIMP3基因位于22q，具体作用尚未明确，其突变可导致Sorsby眼底萎缩病，有研究显示其突变可能与渗出性ARMD有关。

目前认为ARMD是一种多因子遗传性疾病，对于各个基因在ARMD中的作用及其发病机制还需进一步的研究。

3 炎性免疫学说

近年来研究者用免疫组化方法检测到玻璃膜疣内含有C反应蛋白、多种补体成分、补体抑制物、免疫球蛋白轻链以及人类组织相容性抗原，并且在视网膜色素上皮（retinal pigment epithelium，RPE）细胞下腔检测到补体激活物，如C1q、脂褐素、糖基化终产物等，而C反应蛋白又可增强其激活效应[10]。因此，RPE可能是补体攻击的目标，RPE细胞受到免疫攻击后可启动玻璃膜疣形成，RPE细胞死亡则可导致地图样萎缩，RPE细胞功能障碍可造成多种生长因子表达，并诱导脉络膜新生血管形成。RPE下腔坏死的RPE细胞碎屑可诱导视网膜或脉络膜表达炎症介质，从而促进炎症反应。

补体因子H（CFH）是一种补体抑制物，正常情况下，通过降低补体激活的促炎性效应，使补体系统在严格的控制下，从而保持动态平衡[9.10]。近年来，许多研究均表明CFH基因的多态性与ARMD有密切关系[11]，为ARMD发病机制的免疫学说提供了遗传学证据。Klein等[12]选择96例有脉络膜新生血管或地图状萎缩改变的ARMD患者作为病例组，50例没有或者仅有少量小玻璃膜疣的对象作为对照组，检测其116、204个单核苷酸多态性（SNP）的基因型，发现CFH的变异体与ARMD密切相关。研究发现CFH外显子9中Y402H变异与人类对

ARMD的敏感性强相关，该变异表现为酪氨酸-组氨酸的改变。Try402 →His402 的多态性位于CFH的SCR7中[13]。SCR7中含有C反应蛋白和肝磷脂的结合位点，CFH与C反应蛋白和肝磷脂的结合增加了CFH与C3b的亲和力，从而增强其抑制补体过度激活的作用。Y402H变异抑制了CFH的免疫调节作用，使补体过度激活，导致玻璃膜疣形成，破坏Bruch膜的完整性，引起湿性ARMD。总的来说，补体抑制物变异后引起外层视网膜表面CFH与C反应蛋白或者肝素结合的改变，从而影响外层视网膜炎症反应的水平，最终导致ARMD的发生，对补体的调节有望成为ARMD治疗的途径。

玻璃膜疣中的高浓度脂类物质对巨噬细胞有趋化作用，巨噬细胞可分泌血管内皮生长因子（vascular endothelial growth factor，VEGF），促进血管形成。免疫组化方法研究脉络膜新生血管表明，具有肿瘤坏死因子-a（tumor necrosis factor-a，TNF-a）高表达的巨噬细胞的ARMD 发生脉络膜新生血管化的可能性增加[14]。RPE细胞受刺激后表达单核细胞趋化蛋白-1（monocyte chemoattractant protein-1，MCP-1），通过G蛋白偶联受体Ccr-2介导在炎症部位趋化巨噬细胞至视网膜下腔。RPE下腔的一种或多种抗原诱导免疫反应，残留的细胞碎片成为一系列炎症介质的包裹靶位，随后其他因子或物质以此为起始核，逐渐发展为玻璃膜疣，并趋化及激活炎症细胞，分泌细胞因子，从而促进ARMD的发展。

4 血液动力学因素

据流行病学调查发现ARMD的发生与血脂异常、血液学流变学的关系极为密切[15]，ARMD患者中血脂和血流变异者占80.77％[16]。而动脉粥样硬化被视为ARMD的危险因素，因其可导致脉络膜和视网膜循环紊乱。鹿特丹研究（The Rotterdam Study）[17]表明收缩压升高，脉压差增大及AS可以增加ARMD发生的危险。

近十年来人们在研究高血脂、AS与ARMD的关系中发现细胞间粘附因子（interceller adhesion molecule-1，ICAM-1）在其中起重要作用。ICAM-1在视网膜、脉络膜血管内皮细胞和PRE表面均有基础低表达，在ARMD形成过程中，ICAM-1不仅参与脉络膜血管的炎性改变和PRE细胞的营养失常[18]，而且在脉络膜新生血管（choroidal neovascularization，CNV）的形成过程中扮演着十分重要的角色。

有学者基于ARMD与AS有共同的风险因素和发病机制提出了ARMD的血管模式，该模式认为ARMD是视网膜色素上皮、脉络膜灌注损坏的血管病变。其机制为：1、由于脂质浸润，眼组织顺应性降低，脉络膜血管阻力增加。随年龄增加，黄斑区脉络膜毛细血管进行性变窄，亦使阻力增加。2、体循环是巩膜和脉络膜血管脂质的来源，RPE是玻璃疣和Bruch膜脂质的来源。3、脉络膜灌注损坏，包括眼血流降低和流体静压升高均累及RPE对外层脂质的处理和脂蛋白的清除，从而引起玻璃膜疣、色素变化、地图样萎缩以及Bruch膜钙化和破裂。4、升高的脉络膜毛细血管压，Bruch膜的破裂及血管内皮生长因子共同作用导致脉络膜新生血管形成[19]。血管模式认为脉络膜血管改变是RPE损坏的原因而不是结果。

5 视杆细胞易感学说