细菌耐药的生化机理研究进展

・综述・

细菌耐药的生化机理研究进展

谭文彬3

(济宁医学院人体寄生虫学教研室,山东日照276826)

【摘要】　抗生素的广泛、不规范使用使得细菌耐药问题日趋严重,在对细菌抗生素耐药机制的研究中,了解其生化机理尤为重要。本文对耐药菌灭活酶,靶位结构的改变、主动外排、摄取减少,形成生物被膜,建立新代谢途径等作一综述。【关键词】　抗生素;细菌耐药;生化机理;综述

【中图分类号】　R37 【文献标识码】　A 【文章编号】　167325234(2009)0920698202

[J ournal of Pathogen B iology .2009Sep ;4(9):698-699,702.]

Progress of research on biochemical mechanisms of bacterial antibiotic resistance

TAN Wen 2bin (H uman Parasitolog y I nstitute ,J ining Medical College ,Riz hao 276826,S handong ,China )

【Abstract 】　The widespread and non 2standard use of antibiotics has resulted in the increasingly serious problem of bacte 2

rial resistance.Reseach on biochemical mechanisms is a crucial part of the study of the mechanisms of antibiotic resistance of bacteria.This paper has reviewed inactivated enzymes ,changes in the target structure ,active efflux ,reduced uptake ,formation of biofilms ,and the establishment of new metabolic pathways in research on the biochemical mechanisms of an 2tibiotic resistance in bacteria.

【K ey w ords 】　Antibiotics ;bacterial antibiotic resistance ;biochemical mechanism ;review

　20世纪40年代,人类发现第一种抗生素青霉素,大大地提高了细菌感染者的生存率。然而随着抗菌药物的不断发展与应用,病原菌对常用抗菌药物的耐药性也不断增加[1],严重威胁着人类健康,因此成为全球关注的热点[2]。本文对细菌耐药生化机理作一综述,以期为进一步研究和控制细菌耐药性提供依据。

1　灭活酶或钝化酶对抗生素结构的修饰和破坏

产生灭活酶是引起细菌耐药性的最重要机制,产酶菌往往表现明显的耐药性。细菌产生的灭活酶有多种,主要有β2内酰胺酶、氨基糖甙灭活酶、乙酰转移酶CA T 、核苷酸转移酶、酯酶等[3]。

细菌通过β2内酰胺酶水解破坏抗生素的β2内酰胺环从而使其失活,这是大多数致病菌对β2内酰胺类抗生素产生耐药性的主要机理。该类酶可以为染色体介导,也可为质粒介导。根据底物及酶抑制剂的作用类型将β2内酰胺酶分为4组[4]:A 组:β2内酰胺酶(主要水解青霉素类,包括BC6和＄DE );B 组:金属酶(其活性部分是结合锌离子的硫醇);C 组:β2内酰胺酶

(主要水解头孢菌素类);D 组:β2内酰胺酶(苯唑西林水解酶,包

括OX 和PSE2)。

Bush 等[5]1995年进一步完善了分类。现已发现的β2内酰

胺酶有200种以上,所有的β2内酰胺酶都可打开常见的青霉素类、头孢菌素类、碳青霉素类(亚胺培南和美罗培南)和单环类

(氨曲南)中的β2内酰胺的四元环

[6]

。由革兰阳性菌产生的β2

内酰胺酶以金黄色葡萄球菌属产生的青霉素酶最重要,而在革兰阴性菌中,β2内酰胺酶按产生部位可分为染色体介导和质粒介导的β2内酰胺酶两类。前者为AmpC 2β2内酰胺酶,属Bush 2J 2

M1群,该酶虽然可水解青霉素类和头孢菌素类抗生素,但并非

所有菌种均可产生,并且浓度较低。只有在某些诱导剂的作用下,其产量才能显著增高,因而对氨基青霉素类和第一代头孢菌素产生耐药。后者以TEM 21、TEM 22、SHV 21最为常见,属

Bush 2J 2M2群,其特点为可水解青霉素类和头孢菌素类抗生素,

许多菌种可产生且浓度很高[7]。超广谱β2内酰胺酶(extended 2spectrum 2β2lactamase ,ESBL )是指由质粒介导的能赋予细菌对多类β2内酰胺类抗生素耐药的一类酶,发现于TEM 21、TEM 22和SHV 21的突变株,现已达50种以上[8]。细菌对其他抗生素如氨基糖苷类、喹诺酮类耐药也与ESBL 有关,现在在临床上愈来愈受到重视。

对氨基糖苷类抗生素发生耐药的主要机理是酶的修饰钝化作用。氨基糖苷类药物修饰酶主要有氨基苷类钝化酶,如乙酰化酶(AAC )、磷酸化酶、腺苷化酶(AAD )等,通常由质粒和染色体所编码,同时也与可动遗传因子(整合子、转座子)有关,能将氨基糖苷类抗生素的游离氨基乙酰化、游离羟基磷酸化或核苷化,使药物不易进入细菌体内,也不易与细菌内靶位(核糖体

30S 亚基)结合,从而失去抑制蛋白质合成的能力。2　细菌体内靶位结构的改变

细菌体内靶位结构的改变是指由于抗生素作用的靶位(如核糖体和核蛋白)发生突变[9]或被细菌产生的某种酶修饰而使抗菌药物失去作用,以及抗生素的作用靶位(如青霉素结合蛋白和DNA 回旋酶)结构发生改变而使之与抗生素的亲和力下降,这种耐药机理在细菌耐药中普遍存在。β2内酰胺类抗菌药物的作用靶位为青霉素结合蛋白(PBP )[10],氨基糖苷类和四环素抗菌药物的作用靶位为50S 核糖体,大环内酯类和氯霉素以及克林霉素的作用靶位为30S 核糖体,利福霉素类的作用靶位为依赖于DNA 的RNA 聚合酶,喹诺酮类的作用靶位为DNA 促旋酶,磺胺类作用靶位为二氢碟酸合成酶和二氢叶酸还原酶,万古霉素的作用靶位为细胞壁五肽末端的D 2丙氨酰2D 2丙

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896・中国病原生物学杂志

J ournal of Pathogen B iolog y

　2009年9月 第4卷第9期

September 2009,　Vol.4,No.9

3　【通讯作者(简介)】　谭文彬(1975-),男(汉族),2007年毕业于

南京医科大学,博士,讲师。主要从事病原生物学防治机理的研究。

E 2mail :1392144@