微小RNA与肿瘤干细胞耐药的研究进展

殖、 侵袭性、 转 移 和 复 发 等 方 面起 着 重 要 作 用。１ ９ ９ ４年 ， Ｌ Ａ Ｐ Ｐ Ｉ Ｄ Ｏ Ｔ等 通过 特异性表 面标 志物分 离 出具有 Ｃ Ｄ ３ ４ ／
Ｃ Ｄ ３ ８ 一 表 型 的 人 急 性 髓 性 白血 病 干 细 胞 （ １ ｅ ｕ ｋ ｅ ｍｉ ａ ｓ ｔ ｅ ｍ
产 生基 因 突 变对 化 疗 产 生 耐 药 性 ， 因 此 导 致 治 疗 失 败 。Ｃ Ｓ Ｃ ｓ
（ ｃ ａ ｎ ｃ ｅ ｒ ｓ ｔ ｅ ｍ ｃ ｅ ｌ ｌ ｓ ， Ｃ Ｓ Ｃ ｓ ） 具有 自我 更新 、 分 裂增 殖 能力及 耐
药、 Ｄ Ｎ Ａ修 复活性和 抗 凋亡 等特 性 ， 而 其耐 药性 使 Ｃ Ｓ Ｃ ｓ 抵
胞 周期或快速分化 细胞 的药物 本 身就有 耐 药性 。（ ５ ） 具有
自我更新能力。保持 自我更新能 力是 Ｃ Ｓ Ｃ ｓ的重要 特性。 自 我更新机制可 能是 促进 肿 瘤发展 和 转移 的 关键 因素之 一。 Ｃ Ｓ Ｃ ｓ中 自我更新基 因（ 如 Ｂ ｍ ｉ 一１ ） 的存在保 证 了其 Ｄ Ｎ Ａ 受 损 伤后 仍能进行 自我修复 ， 保持 稳定的生物 学性状 。
蛋 白编 码 的 小 分 子 Ｒ Ｎ Ａ， 通 过 与 靶 ｍＲ 现 分 离出的 Ｃ Ｄ ３ ４ ／ Ｃ Ｄ ３ ８一 亚型 细胞 有持 续 的克 隆
形成的能力 ， 只 占全 部 人 急 性 髓 性 白血 病 （ ａ ｃ ｕ ｔ ｅ ｍｙ ｅ ｌ ｏ ｉ ｄ ｌ ｅ ｕ —
过 程的调 控。本 文就 ｍ ｉ Ｒ Ｎ Ａ与 Ｃ Ｓ Ｃ ｓ 耐 药 及 其 相 关调 控 作
一
综述。
１ Ｃ Ｓ Ｃ ｓ 与肿瘤耐药
Ｃ Ｓ Ｃ ｓ学说认 为， 肿瘤 中存在有 一 小部 分具有 自我 更新 、
无限增殖及 多向分 化 潜 能的 细胞 群 ， 在 维持 肿 瘤 的 恶性增
陈 小舟 ，罗佐 杰
广 西 医科 大学第一附属 医院 内分 泌科 （ 南宁５ ３ ０ ０ ２ １ ） 肿瘤 治疗的障碍 之一是 出现耐 药 ， 传统化 疗方案 可以消
灭 大部 分 肿 瘤 细 胞 ， 但 始终缺 乏从根 本 上铲 除肿 瘤 的方 法。 对 肿 瘤 耐 药 发 生机 制 的 研 究 及 寻 找 开 发 逆 转 耐 药 的 药 物 是
ｃ ｅ ｌ ｌ ｓ ， Ｌ Ｓ Ｃ ｓ ） ， 发 现只有此表型 的细胞 具有 不断更新 并维持 白
血 病 的 恶性 功 能 ， 首次证 明 Ｃ Ｓ Ｃ ｓ 的 存 在 。１ ９ ９ ７年 Ｂ Ｏ Ｎ Ｎ Ｅ Ｔ
２ ｍ ｉ Ｒ Ｎ Ａ与 Ｃ Ｓ Ｃ ｓ 耐 药
ｍ ｉ Ｒ Ｎ Ａ是 长 约 ２ ２ ｎ ｔ 的 一 类 广 泛 存 在 于 真 核 生 物 的 非
抗化疗 药物 的毒 性 作 用 ， 从 而 为 肿 瘤增 殖和 复发 留下 “ 种
子” ， 因此 ， Ｃ Ｓ Ｃ ｓ 是 造 成 肿 瘤 耐 药 的 最 根 本 原 因 。微 小 Ｒ Ｎ Ａ
（ ｍ ｉ ｃ ｒ ｏ Ｒ Ｎ Ａ， ｍ ｉ Ｒ Ｎ Ａ） 作 为 一类 广泛存 在 的 非蛋 白编码 的 小 分子 Ｒ Ｎ Ａ， 通 过转 录后 水 平调 节 基 因的表 达 而参 与调 控 一
ｇ ｐ ） 的Ｃ Ｓ Ｃ ｓ 能特异性外排化疗 药物 ， 从 而导致耐药。研 究表
当前 肿 瘤 化 疗研 究 的 重 要 课 题 。 近 年 研 究认 为 肿 瘤 干 细 胞
明， 高表 达 Ａ Ｂ Ｃ Ｇ ２的肺 癌 、 肝癌 、 结肠癌 等 Ｃ Ｓ Ｃ ｓ 具
有很 强的将化疗 药物如 多柔比星和 米托 蒽醌泵 出细胞 的 能 力， 提示增 强 的药物 外排 能 力可 导致 Ｃ Ｓ Ｃ ｓ耐药。 （ ２ ） Ｄ Ｎ Ａ 修 复。在 Ｄ Ｎ Ａ修 复的过程 中， 干细胞通过减 少细胞 凋亡或 者
肿 瘤细胞 的 杀伤 作 用转 变 为对 细胞 死 亡 的抑 制 而 耐 药。 （ ４ ） 处 于 静 止 期 。Ｃ Ｓ Ｃ ｓ 如果处 于 Ｇ 期， 不分裂 ， 对 作 用 于 细
系列的 生命 活动 ， 包括 细胞 增殖、 生 长发 育、 器官形成 、 造血 、
凋亡 ， 甚 至肿 瘤发 生 。 最 近 研 究发 现 ｍ ｉ Ｒ Ｎ Ａ参 与 Ｃ Ｓ Ｃ ｓ 耐 药
的。表达 乳腺 癌 耐 药蛋 白（ ｂ ｒ ｅ ａ ｓ ｔ ｃ ａ ｎ ｃ ｅ ｒ ｒ ｅ ｓ ｉ ｓ ｔ ａ ｎ ｃ ｅ ｐ ｒ ｏ ｔ ｅ ｉ ｎ ．
Ｂ Ｃ Ｒ Ｐ ／ Ａ Ｂ Ｃ Ｇ ２ ） 和 Ｐ一糖 蛋 白 （ ｐ ｅ ｒ ｍｅ ａ ｂ ｉ ｌ ｉ ｔ ｙ ｇ ｌ ｙ ｃ ｏ ｐ ｒ ｏ ｔ ｅ ｉ ｎ ， Ｐ—
广东医学
２ ０ １ ３年 ｌ ２月 第 ３ ４卷第 ２ ４期
Ｇｕ ａ ｎ ｇ ｄ ｏ ｎ ｇ Ｍｅ ｄ ｉ ｃ ａ ｌ Ｊ ｏ ｕ ｒ ｎ ａ ｌ Ｄ ｅ ｃ ．２ ０ １ ３ ，Ｖ ｏ １ ．３ ４，Ｎ ｏ ．２ ４
・
３ ８ １ ５・
微小 Ｒ Ｎ Ａ与 肿 瘤 干 细 胞 耐 药 的研 究 进 展 术
样细胞具有更强的 Ｄ Ｎ Ａ修 复能力 。神 经胶质瘤 中 Ｃ Ｄ １ ３ ３ 的
ｓ Ｐ表型干样细胞 中， Ｄ Ｎ Ａ修复蛋 白 Ｍ Ｇ ＭＴ的表 达较 Ｃ Ｄ １ ３ ３ 一 的细胞 高出 ３ ０多倍 ， 导致对 替 莫唑 胺 （ ｔ ｅ ｍｏ ｚ ｏ ｌ ｏ ｍ ｉ ｄ ｅ ， Ｔ ＭＺ） 的耐药性增强 。（ ３ ） 高表达抗 凋亡基 因。癌基 因 Ｂ ｃ ｌ 一２ 、 死亡相关蛋 白激酶等抗 凋亡基 因的过 度表 达使化 疗 药物对
ｋ ｅ ｍ ｉ ａ ， Ａ ＭＬ ） 细胞的 ０ ． ２ ％， 将 其接 种 至非肥 胖糖 尿病／ 重 症
区（ ３ ｕ ｎ ｔ ｒ ａ ｎ ｓ ｌ ａ ｔ ｅ ｄ ｒ ｅ ｇ ｉ ｏ ｎ ， ３ Ｕ Ｔ Ｒ） 以碱基互补配对方式执行靶 ｍＲ Ｎ Ａ转 录翻 译 抑 制 功 能 ， 从 转 录后 水平调 节基 因的表 达 。