制药设备的清洁验证 毕业论文

制药设备的清洁验证毕业设计(论文)开题报告
注：1. 开题报告应根据教师下发的毕业设计（论文）任务书，在教师的指导下由学生独立撰写，在毕业设计开始
后三周内完成；
2．设计的目的及意义至少800字，基本内容和技术方案至少400字；
3．指导教师意见应从选题的理论或实际价值出发，阐述学生利用的知识、原理、建立的模型正确与否、学生的论
证充分否、学生能否完成课题，达到预期的目标。

目录
摘要 (1)
ABSTRACT (2)
1 绪论 (3)
1.1清洁验证的现状 (3)
1.2清洁验证的目的及意义 (3)
2 清洁验证清洗规程草案的制定 (4)
2.1清洗规程草案的内容 (4)
2.1.1 清洁的目的 (4)
2.1.2 选择清洁溶剂 (4)
2.1.3 设备的拆卸 (5)
2.1.4 设备的清洗 (5)
2.1.5 设备的消毒与灭菌 (6)
2.1.6 设备清洁有效期 (7)
2.2清洁规程草案的要点 (7)
3 验证清洗规程草案 (9)
3.1制定验证方案 (9)
3.1.1 根据设备评估选择清洁标记物 (9)
3.1.2 样品的采集 (9)
3.1.3 清洁合格标准的制定 (9)
3.1.4 清洁验证分析方法的选择 (10)
3.2清洁验证 (10)
3.2.1 取样方法验证 (10)
3.2.2 检验方法验证 (10)
3.2.3 残留物含量计算 (13)
3.2.4 清洁有效期的验证 (14)
3.3清洁方法的监控与再验证 (14)
3.3.1 日常监控 (14)
3.3.2 变更管理 (14)
4 结论 (15)
参考文献 (16)
摘要
制药设备清洁验证的目的一方面是为了验证所制定的清洁规程是否符合生产要求，另一方面是为了制定出更为合理、优化的清洁规程。

本文主要可分为大部分，第一部分：通过介绍目前制药企业设备清洁验证的现状，让人们意识到清洁验证对一个制药企业的重要性;第二部分：怎样制定一个合理的、完整的清洁验证清洗规程？通过对清洗规程内容逐一介绍，比方说如何选用清洁溶剂？清洁方式有哪些？要清洁的对象是什么？我们如何将这些物质清除？清洁完了后还应怎样处理？等等，当我们对这些了解后，才能根据不同的设备制定出符合该设备的清洁规程；第三部分：当制定出清洁规程后，我们这一章节主要的就是对所制定的清洁规程进行验证，通过制定合格的清洁验证标准，选取适当的取样点进行验证，看是否在合格标准内。

通过一系列的归纳分析，可以为药品生产企业的清洁验证提供新方法和新思路，从而也表明清洁验证的重要性。

关键词：制药设备，清洁规程，清洁验证
ABSTRACT
Pharmaceutical equipment cleaning validation on the purpose of the study was to examine the cleaning procedures for compliance with production requirements, on the other hand is to develop more rational, optimized cleaning procedures. This paper mainly divided into parts, the first part: through introducing the pharmaceutical enterprise equipment cleaning validation status, make people aware of cleaning validation of the importance of a pharmaceutical enterprise; Part 2: how to make a reasonable and complete cleaning validation cleaning procedures? Through the cleaning procedures content, say, author introduces how to choose the cleaning solvent? Clean way? What are those? What is the object to be cleaned? How we will these substances cleared? Clean out should be after how to deal with? Wait, when we had these understanding after, can according to different equipment develop meets the equipment cleaning procedures; Part 3: when formulate cleaning procedures, we this chapter is mainly for cleaning procedures to verify the, through the development of qualified cleaning validation criteria, selecting proper sampling points, to see if validated in qualified standard inside. Through a series of inductive analysis for a pharmaceutical production enterprise, can provide the cleaning validation of new methods and new ideas, which also shows the importance of cleaning validation.
Key words：Pharmaceutical equipment, cleaning procedures, cleaning validation
1 绪论
1.1 清洁验证的现状
通过对一些制药企业清洁验证情况的现状调查，总结分析，发现目前主要存在以下问题：①企业领导对验证重视度不够，没有认识到清洁验证的必要性，把验证工作当成是应付GMP认证和检查的临时任务；②企业人员对清洁验证方法和程序认识模糊，特别是最低残留量限度如何界定，概念不清；③清洁验证费时费力，部分责任心不强的人员不能真正严格按要求实施；④药品监管部门对清洁验证重视度和检查力度不够，不能够给企业很好的指导，各个企业只是“摸着石头过河”，企业在GMP认证或检查时，容易蒙混过关。

可以看出，对清洁验证的认识和技术要求是其重要的一环。

1.2 清洁验证的目的及意义
设备的清洁是指在某种条件下，用一种或一套清洗方法，清除残留在设备上可见及不可见产品组分的过程，并达到可接受的残留限度。

设备的清洁验证，是企业对其制定的设备清洁规程草案科学性、合理性、合法性(符合清洁标准)进行确认的过程。

清洁验证是针对清洁规程进行验证，通过科学的方法采集足够的数据，证明按清洁规程清洁的设备，能始终如一地达到预定的清洁标准。

清洁验证首先要清楚清洁验证是针对特定的产品所使用的设备清洁规程是否适用该产品的清洗方法和程序进行验证，其次多个产品共用设备时，本次生产的产品残留是否带入下一批次另一不同产品中，从而影响另一产品的安全和疗效。

如果多个产品使用某些共用设备，且用同一清洗程序进行清洁，则可按需要选择有代表性的产品做清洁验证。

制药企业可根据产品原辅材料的溶解性、活性、毒性、稳定性及清洗使用的清洁剂等情况加以综合分析，选择作为最低残留量的物质和计算出其安全指标。

少量有机物残留及水分能促进微生物生长，可能经一段时问后产品才产生有害的降解产物，因此，还应在适当的时间间隔后监测清洁验证的效果，以确定清洁后清洁状态可以保持的最长时间。

制药设备最低残留量标准是指经过清洗后的设备中的残留物(包括微生物)量不影响下批产品规定的疗效、质量和安全性的状态。

由于最低残留量的合格标准目前没有统一规定，企业可通过擦拭法和淋洗液法这两种清洁验证较广泛使用的方法，再根据产品的性质和生产设备实际情况，制定科学合理的，能实现并能通过适当的方法检验的限度标准。

总之，制药设备清洁是保证药品安全有效的重要措施。

2 清洁验证清洗规程草案的制定
2.1 清洗规程草案的内容
清洗规程草案应包括以下内容:清洁目的、清洁剂、设备的拆卸、设备的清洗、设备的消毒与灭菌、清洁后检查的要求，干燥与储存条件、清洁有效期等[1]。

设备的清洗规程应遵循以下原则[2]：
(1) 有明确的洗涤方法和洗涤周期
(2) 明确关键设备的清洗验证方法
(3) 清洗过程及清洗后检查的有关数据要有记录并保存
(4) 无菌设备的清洗，尤其是直接接触药品的部位和部件必须灭菌，并标明灭菌日期，必要时进行生物学的验证。

经灭菌的设备应在三天内使用
(5) 某些可移动的设备可移动到清洗区进行清洗、消毒和灭菌
(6) 同一设备连续加工同一无菌产品时，每批之间要清洗灭菌；同一设备加工非同一产品时，至少每周或每生产三批后进行全面的清洗。

2.1.1 清洁的目的
设备清洁的目的是防止污染以影响下一批次产品的质量。

2.1.2 选择清洁溶剂
为了选择合适的清洁溶剂，在这里我们先要了解影响清洁效果的几大因素[3]：
1）残留物的性质残留物一般情况下都是潜在的污染物，它通常是最终产品、活性成分或在生产中产生的其他物质（如中间产物、副产物或已知物质的降解产物等）。

明确残留物的化学性质就可以选择何种清洁溶剂。

2）残留物的分析仪器(为了确定其化学组成，从而确定其化学性质) 一般选用：傅里叶变换红外光谱、X-射线衍射光谱、扫描电子显微镜、混合物显微镜成像、核磁共振、电感偶合等离子体焰矩和自动应答分析仪等。

一般使用两种或两种以上的仪器可对潜在的污染物进行结构分析。

3）待清洁设备表面的材质在选择清洁溶剂时必须考虑清洁溶剂及其挥发气体将于哪些材质直接接触，确认清洁溶剂和它的挥发气体不会与待清洁设备和设备部件（如密封圈、管口和泵等）的材质发生化学反应，以及清洁溶剂的挥发气体对可能接触的材质的影响。

4）清洁溶剂的使用方法溶剂的性质不同决定了其使用的方法不同。

比如说对于碱性较强的溶剂，最好选用在线清洗法（Clean-In-Place），这样可避免清洁人员与清洁剂或其溶液的直接接触而可能带来的危险：对于中性或是略碱性（PH=7-10）的溶剂可直接用手工清洗方法.另外还有的清洁方法有：非在线清洗（Clean Out-In-Place）；压力喷淋；浸泡等。

5）水的影响清洁溶剂大多用水作为稀释液，水的一些理化性质对清洁溶剂的用量及其效果会有所影响，其中水的硬度影响是最大的，因此，生产不同的产品时，要使用相应的水，例如，生产注射剂的设备应使用注射用水，制药企业应使用纯化水设备。

6）清洁剂对环境的影响为了减少对环境的污染，通常应选用磷含量低、中性或弱酸性或弱碱性的清
洁溶剂。

如果非的使用强酸或是强碱的溶剂时，那么在最后的工序中是必须将清洗液统一收集后通过调节PH的方法将溶液调至其规定的范围方可排放。

将这些因素考虑在内，我们在选择清洁剂时，应尽量选择组成简单、成分确切的物质作为清洁剂。

2.1.3 设备的拆卸
1）拆卸的一般规则和要求
①拆卸前必须熟悉设备的各部分构造和工作原理；②从实际出发，可不拆卸的尽量不拆，需要拆的一定拆；③使用正确的拆卸方法，高度注意安全；④拆卸时应为装配创造条件。

2）设备的拆卸
拆装不仅增加了修理的工作量，而且对零件的寿命也是有很大的影响。

但对于不拆卸的部分必须经过整体检验，确保使用的质量，否则会使隐患缺陷在使用中发生故障和事故，这是绝度不允许的。

如果不能肯定内部零件的技术状态时，就必须拆卸检查，以保证修理的质量。

①机械设备解体前，应先切断电源，擦洗外部并放出冷却液和润滑油；②分解的顺序一般是先附件后主体，先外后内，先上部后下部。

拆卸时应记住各零件的顺序，以便于装配（拆卸的顺序大体上和装配的顺序相反，先装的后拆）。

③使用合理的工具和设备，避免猛敲狠打，严禁直接捶打机件的工作面。

必须敲打时，应使用木锤、铜锤或铅锤，或垫以软性材料（铜皮或铜棒）；④对不可拆卸的链接或拆卸后降低精度的结合件，不得已要拆卸时，应尽量保护它的精度，特别是应保护材料贵、结构复杂、生产周期长的零件。

⑤精密而又复杂的部件，应画出装配草图或传动系统图，拆卸时还要作好标记（顺序和方位），以避免装配的找正和调整的时间；⑥对于高精密度、低表面粗糙度的零件，清洗后要土防锈油并用油纸包装。

对于细长零件要悬挂，如平放，要用多个支撑点，以避免腐蚀和变形；⑦对液压元件、润滑油孔应加以堵塞保护，以免掉进污物或尘屑；⑧各部件应分箱放置，避免丢失和混淆。

2.1.4 设备的清洗
1）清洗对象
设备上的残留物，一般指最终产品、活性成分或在生产中产生的其他物质（如中间产物、副产物或已知物质的降解产物等）。

而大多情况下这些物质的来源可归纳为三类物质的污染产物。

①有效成份的交叉污染，制药设备由于前批次产品有效成份的残存所造成的污染,包含相同产品及不同产品间的交叉污染。

②不明物质或成份污染，制药设备使用、维护、清洗过程中所采用的润滑油、化学清洗剂或清洗所用的工具如刷子、碎布等,均提供了潜在污染的机会。

③微生物污染，制药设备的维护、清洁或停用状态,均可能提供微生物增殖的机会,进而影响产品质量。

2）清洗方式
设备清洁方法分为三种类型：手工的、半自动的及全自动的。

手工清洗又称为拆机洗，如灌装机头、软管等拆洗，目前国内大部分生产设备采用这种方法进行清洗。

半自动清洗是指超声波清洗。

大型固定设备（系统）需采用在线清洗（cleaning inpiacej,即CIP）。

CIP指在一个规定时间内，讲一定温度的清洁液和淋洗液以控制的流速通过待清洗的系统进行循环，达到清洁的目的。

CIP系统可达到均匀一致的清洁效果，并可再现。

3）清洁时应注意的事项
（1）零件经洗涤后应立即用热水冲洗，以防碱性溶液腐蚀零件表面；
（2）零件经洗涤，必须待干燥后涂以机油，以防生锈；
（3）在洗涤及运送过程中，注意不要碰伤零件的已加工表面。

洗涤后要注意使用油孔、油路畅通无阻碍并用木销堵塞孔口，以防装配前污物调入其中；
（4）清洗时，必须保持足够的清洗时间，以保证彻底清洗油污；
（5）精密零件和铝合金件不易采用强碱性溶液浸洗。

2.1.5 设备的消毒与灭菌
消毒就是杀死大多数病原微生物或者使之减少到一定程度的处理方式。

在这个过程中有一部分细菌或病毒由于对热源或者药力的抗性而不被破坏，因此消毒只具有相对意义。

灭菌是指杀死或去除物质中的全部微生物，具有绝对意义。

我们平常所说的灭菌准确的说应该称为“杀菌”。

消毒与灭菌从机理上看分为四种方法：干热法、湿热法、药物法、电磁辐射法。

由这四种基本方法衍生出适用范围、使用效果相同的多种消毒和灭菌方法。

（一）常用的消毒方法有：紫外线照射消毒、消毒剂消毒、气体消毒
（1）紫外线照射消毒是电磁辐射法的一种。

紫外线的灭菌只限于被照物得表面及空气消毒。

紫外线照射对不同细菌的杀菌率是不同的，因此，只有在一定的温度照射下照射0.5小时以上才能有效。

一般来说影响紫外线照射效果的因素有：①环境温度。

环境温度在200C、相对湿度为40%～60%的条件下，紫外灯的灭菌效果最好。

②照射角度与距离。

每盏紫外灯一般对空气的有效照射体积为6～15m3。

紫外线照射角度越大，其辐射强度越小；距离越大，强度越小。

③灯的寿命。

自外地的杀菌能力随使用时间的增加而减退，国产紫外灯的平均寿命一般为2000小时左右。

为了达到对循环空气消毒的目的，提高消毒效果，可采用气相循环消毒。

（2）消毒剂消毒是药物法的一种。

常用的消毒剂有新洁尔灭、戊二烷，75%异丙醇、75%乙醇等。

一般来说，消毒剂仅对细菌繁殖体有效，并不能杀死芽孢。

但据报道，利用消毒剂的协同杀菌作用，有较好的杀芽孢效果。

消毒剂的消毒效果依赖微生物的种类、数目、物体表面光滑与否以及消毒剂的性质。

在应用消毒剂消毒洁净室时需注意：①为了避免细菌对某一种消毒剂产生耐药性，消毒剂使用一段时间后应进行更换;②无菌用的消毒剂必须在层流工作台上用0.322um过滤膜过滤后方能使用。

（3）气体消毒，即采用消毒液在一定条件下让其蒸发产生气体来熏蒸。

消毒液有甲醛、环氧乙烷、过氧乙酸、石碳酸等。

其中：①甲醛消毒是当前洁净室常用的一种消毒方式。

当相对湿度在65%以上、温度在24～400C时，消毒效果达到最好。

甲醛消毒操作可按照GMP要求，用量按照消毒房间的体积
（10g/m2）称取。

由于使用甲醛熏蒸会出现多聚甲醛的白色粉末，易附在厂房、设备、管道表面，且堵塞高效过滤器，而且甲醛熏蒸对风管有一定的腐蚀。

目前臭氧消毒已被越来越广泛的应用于洁净室的消毒。

②臭氧消毒是近年来发展起来的一种消毒方式。

臭氧消毒具有高效、广谱的特点，不仅可以杀死细菌、肝炎病毒、真菌等。

对霉菌的杀菌效果也很好。

由于不存在任何有毒残留物，因此被称为无污染消毒剂。

臭氧需要安装臭氧发生器，可采用循环局部灭菌，也可利用HVAC系统通风管，送回风进行消毒。

臭氧消毒简便快捷。

每日作空气灭菌只需开机1～1.5小时，替代化学消毒剂熏蒸大消毒也只需2～2.5小时。

由于其安全方便和消毒效果好的特点，臭氧消毒越来越被制药企业所广泛使用。

（二）常用的灭菌方法有：高温干燥灭菌、高压蒸汽灭菌、气体灭菌、放射性灭菌等。

（1）高温灭菌法利用高温使微生物的蛋白质及酶发生凝固或变性而死亡。

这是应用最广泛而有
效的灭菌方法，主要用于手术器械和物品的灭菌。

（2）高压蒸气灭菌法用高温加高压灭菌，不仅可杀死一般的细菌，对细菌芽胞也有杀灭效果，是最可靠、应用最普遍的物理灭菌法。

主要用于能耐高温的物品，如金属器械、玻璃、搪瓷、敷料、橡胶及一些药物的灭菌。

高压蒸气灭菌器的类型和样式较多，如：①下排气式压力蒸气灭菌器是普遍应用的灭菌设备，压力升至102.9kPa（1.05kg／cm2），温度达l21～126℃，维持20～30分钟，可达到灭菌目的。

②脉动真空压力蒸气灭菌器已成为目前最先进的灭菌设备。

灭菌条件要求：蒸气压力205.8kPa （2.1kg／cm2），温度达l32℃以上并维持l0分钟，即可杀死包括具有顽强抵抗力的细菌芽胞在内的一切微生物。

高压蒸气灭菌的注意事项：①包裹不应过大、过紧，一般应小于30cm×30cm×50cm；②高压锅内的包裹不要排得太密，以免妨碍蒸气透入，影响灭菌效果；③压力、温度和时间达到要求时，指示带上和化学指示剂即应出现已灭菌的色泽或状态；④易燃，易爆物品，如碘仿，苯类等，禁用高压蒸气灭菌；⑤锐性器械，如刀、剪不宜用此法灭菌，以免变钝；⑥瓶装液体灭菌时，要用玻璃纸和纱布包扎瓶口；如有橡皮塞时，应插入针头排气；⑦应有专人负责，每次灭菌前，应检查安全阀的性能，以防压力过高发生爆炸，保证安全使用；⑧注明灭菌日期和物品保存时限，一般可保留l～2周。

（3）气体灭菌法气体灭菌法指采用气态杀菌剂（如臭氧、环氧乙烷、甲醛、丙二醇、甘油和过氧乙酸蒸汽等）进行灭菌的方法。

该法特别适合环境消毒以及不耐加热灭菌的医用器具、设备和设施的消毒。

亦可用于粉末注射剂，但不适合于对产品质量有损害的场合。

（4）辐射灭菌法本法系指将灭菌产品置于适宜放射源辐射的r射线或适宜的电子加速器发生的电子束中进行电离辐射而达到杀灭微生物的方法。

本法最常用的为60Co-r射线辐射灭菌。

医疗器械、容器、生产辅助用品、不受辐射破坏的原料药及成品等均可用本法灭菌。

（5）干热灭菌法本法系指物品于干热灭菌柜、隧道灭菌器等设备中、利用干热空气达到杀灭微生物或消除热原物质的方法。

适用于耐高温但不宜用湿热灭菌法灭菌的物品的灭菌，如玻璃器具、金属制容器、纤维制品、固体试药、液状石蜡等均可采用本法灭菌。

干热灭菌条件一般为160—170℃*120min以上、170—180℃*60min以上或250℃*45min以上，也可采用其他温度和时间参数。

2.1.6 设备清洁有效期
规程中应该规定和验证两次清洁之间的最长时间。

对生产结束到开始清洁的最长时间、连续生产的最长时间、已清洁设备用于下次生产前的最长存放时间等都要做出规定。

举个例子，洁净级别的不同那么洁净有效期则不同，口服固体制剂车间（30万洁净级别）容器具使用后清洁，其清洁有效期定为几天更为合理，不锈钢桶的有效期就是定为了5天，超过5天，使用前需要重新按规程清洁后方能使用。

2.2 清洁规程草案的要点
清洗规程草案中应对易影响清洁效果稳定的因素加以重点描述。

如对从生产结束到清洗开始的时间应有明确的规定，特别是用冲洗法清洁外用膏剂、悬浮剂、原料药时更重要。

因为干燥的残留物对清洁效果影响最大；在冲洗较长的输送管道时，应对冲洗液的流速及时间有明确规定。

清洗管道的阀门系统、投料口、观察口等难清洁到的区域应对操作规程作详细的描述。

对在线清洗循环的时间、搅拌的速度、冲洗液的次数、所用的清洁溶剂的量等应作考察，。

如果是手动或是半自动清洗，清洗结晶罐时，首次
用溶媒量是否要高于药液高度等应作考察。

此外还应制作详细的、严谨的操作规程，以减少人为操作偏差；设备清洁后，必须干燥，不能存水，否则易染菌或是生菌等[1]
3 验证清洗规程草案
3.1 制定验证方案
3.1.1 根据设备评估选择清洁标记物
由于设备可能生产多个品种，先要掌握每个品种活性成分的理化性质等信息，如，溶解度、活性或毒性、粘度、吸附性、活性成分的浓度、日剂量范围、生产批量、辅料对清洁设备的影响等。

如果品种多，它们的溶解性差异大，那么可以把性质相近的分组考虑，如水溶性和脂溶性共用的配料罐。

对于清洁标志物的选择，一般首选溶解度小、毒性或活性高的成分作为清洁标记物[4]。

3.1.2 样品的采集
1）擦拭取样点的选择
选择取样点的原则必须具有代表性。

应包括接触药品多的高浓度区，如搅拌桨；结构复杂难以清洗区，如观察口、阀门、管路接口处等；以及冲洗液不易到达的区域，如设备投料口等都应定为擦拭取样点。

每台设备至少选取3个取样点，并用示意图表示。

有的企业从下批产品中取样来验证残留是不可信的。

因为随机取样是没有代表性的，上批残留物是否混入本批，这种残留物是否会以块状的形式脱落等是不确定的。

2）取样方法的选择
取样方法一般分为两种，一是擦拭取样法，二是冲洗取样法
（1）擦拭取样方法通常使用棉签，按《药品生产验证指南》中的擦拭取样方法。

取样点的面积是不固定的，可能会因为设备的复杂程度及尺寸大小而发生变化。

其优点是更直观、更有效的对难清洁区域，特别是对已经干燥的或是不溶的残留物进行清洁和评估。

（2）冲洗取样法是一种间接的取样方法，直接用洗样瓶收集清洗过程中最终洗出液即可，缺陷就是收集的残留物浓度很可能代表不了实际残留物浓度。

因为污染物可能是不易清洁的物资或者吸藏在设备的缝隙中。

所以冲洗取样的数据不够充分，还应用擦拭取样法对难清洗的部位进行拆卸取样确认。

如果其残留不符合要求，就应在每次取样冲洗时，对该设备有关部位进行拆卸擦拭处理，以确保清洁效果[5]。

3.1.3 清洁合格标准的制定
目前对于非高毒性、非高活性、非高致敏性药品清洁,国际上通常认可的接受限度如下:
1）目测洁净：干燥,无嗅为最基本接受标准,多用于监测。

在光滑平面,人的目测洁净限度可达到1~4μg·cm-2残留水平(GMP检查员培训教材)。

2）制剂:小于生物活性限度-最小日治疗量(MTDD)的千分之一。

一般要小于10ppm (百万分之十,基本为目前检测分析极限)。

3）原料药:总残留物在更换后的产品中应小于1/1000。

4）清洗剂:残留应小于10ppm。

5）微生物:①根据清洁级别划分十万级:杂菌总数小于25CFU/25cm2(擦拭法),杂菌总数小于25CFU·mL-1(冲洗法)[6];万级:杂菌总数小于1CFU/25cm2(擦拭法),杂菌总数小于10CFU·100mL-1,内毒素小于0.25FU·mL-1(冲洗法)[6];无菌万级:杂菌总数小于1CFU/25cm2,内毒素小于。