PLATO研究及其临床意义

CABG
无血运重建
CV-1207-Br-0225 ,有效期至2013年7月
Adapted from James S, et al. Am Heart J. 2009;157:599–605.
PLATO研究: 研究设计
替格瑞洛 (n=9,333)
主要有效性终点: 心血管死亡、心梗 （排除无症状性心梗） 和卒中的复合终点
180-mg 负荷剂量
90 mg bid + 阿司匹林 维持剂量
N=18,624
ACS患者 (UA, NSTEMI, 或 STEMI*)
• 所有患者在症状发作24小时内住院
• 在随机时患者可以接受氯吡格雷治疗
300-mg 负荷剂量†
75 mg qd + 阿司匹林 维持剂量
主要安全性终点: 总体PLATO定义的 主要出血‡
替格瑞洛 (n=9,333)
氯吡格雷 (n=9,291)
替格瑞洛 HR (95% CI)
P值**
504 (5.8) 353 (4.0) 125 (1.5) 399 (4.5)
593 (6.9) 442 (5.1) 106 (1.3) 506 (5.9)
0.84 (0.75–0.95) 0.79 (0.69–0.91) 1.17 (0.91–1.52) 0.78 (0.69–0.89)
两组均包含阿司匹林.
百分比是12个月时终点发生率的Kaplan-Meier估计值
CV-1207-Br-0225 ,有效期至2013年7月
Wallentin L, et al. N Engl J Med. 2009;361:1045–1057.
PLATO研究: 次要有效性终点
心肌梗死
7 6 氯吡格雷 6.9 5.8 替格瑞洛 7 6
心血管死亡
累积发生率 (K-M%)
5
累积发生率 (K-M%)
氯吡格雷 5 4 替格瑞洛 3 2
ARR=1.1% RRR=21% NNT=91
5.1
4
3 2 1 0 0 2 4 6 8 10 12
ARR=1.1% RRR=16% 估算 NNT=91
4.0
P=0.005
HR: 0.84 (95% CI, 0.75–0.95)
替格瑞洛 (n=9,333)
62.0 1,396 (15.0) 2,655 (28.4)
氯吡格雷 (n=9,291)
62.0 1,482 (16.0) 2,633 (28.3)
MI
PCI CABG 入组时ECG检查所见 ，n (%) 持续ST段抬高 ST段压低 T波倒置 肌钙蛋白-I 阳性，n (%)
CV-1207-Br-0225 ,有效期至2013年7月
目的
– 回顾PLATO的研究设计 – 回顾PLATO研究中观察到的替格瑞洛的有效性和 安全性结果
Confidential AstraZeneca Information for Internal Discussion Purposes Only
Wallentin L, et al. N Engl J Med. 2009;361:1045–1057. James S, et al. Am Heart J. 2009;157:599–605. Cannon CP, et al. Lancet. 2010;375:283–293.
有效性结果
CV-1207-Br-0225 ,有效期至2013年7月
1,900 (20.4)
1,272 (13.6) 532 (5.7)
1,924 (20.7)
1,220 (13.1) 574 (6.2)
3,497 (37.5) 4,730 (50.7) 2,970 (31.8) 7,965 (85.3)
3,511 (37.8) 4,756 (51.2) 2,975 (32.0)
Wallentin L, et al. N Engl J Med. 2009;361:1045–1057.
PLATO研究: 预定义检测的主要和关键的次要有效性终点
所有患者*
主要终点，n (%/年) 心血管死亡 / 心肌梗死† / 卒中 次要终点， n (%/年) 全因死亡 / 心肌梗死†/ 卒中 心血管死亡/心肌梗死†/卒中/严重的复发性缺血/ 复发性缺血/TIA或其他动脉血栓 心肌梗死† 心血管性死亡 卒中 全因死亡 901 (10.2) 1,290 (14.6) 1,065 (12.3) 1,456 (16.7) 0.84 (0.77–0.92) 0.88 (0.81–0.95) <0.001 <0.001 864 (9.8) 1,014 (11.7) 0.84 (0.77–0.92) <0.001
CV-1207-Br-0225 ,有效期至2013年7月
7,999 (86.0)
Wallentin L, et al. N Engl J Med. 2009;361:1045–1057.
PLATO研究：主要有效性终点 （心血管死亡 / 心梗 / 卒中组成的复合终点）
13 12 11 10 9 8 7 6 5 4 3 2 1 0
CV-1207-Br-0225 ,有效期至2013年7月
James S, et al. Am Heart J. 2009;157:599–605.
PLATO主要的排除标准
• • • • • 使用氯吡格雷的禁忌证 24小时内行溶栓治疗 无法停止使用口服抗凝药治疗 ACS事件是之前PCI的并发症 指数事件（起初的临床症状和体征）后和首剂研究药物前 行PCI • 心动过缓事件的风险增加 • 同时接受强CYP3A抑制剂/诱导剂治疗 • 需要透析的患者
氯吡格雷 (n=9,291)
随机
随访2 <24小时 第1个月 随访 3 第3个月 随访 4 第6个月 随访 5 第9个月 随访 6 第12个月
初始治疗措施 • 药物治疗 (n=5,216 — 28.0%) • 侵入性治疗(n=13,408 — 72.0%)
*计划行直接PCI的STEMI患者随机分组，但他们可能并未接受PCI . †300-mg负荷剂量的氯吡格雷被允许用于之前未接受氯吡格雷治疗的患者，额外300mg需基于研究者的决定 ‡PLATO研究较既往在ACS患者中进行的研究拓宽了主要出血的定义， 包括了更多患者。主要安全性终点是首 次发生的任何主要出血事件。
0
处于风险中的患者数 替格瑞洛 氯吡格雷
*1年时的NNT.
2
8,628 8,521
4
8,460 8,362
6
8
6,743 6,650
10
5,161 5,096
12
4,147 4,047
随机后时间（月）
9,333 9,291 8,219 8,124
两组均包含阿司匹林.
CV-1207-Br-0225 ,有效期至2013年7月
CV-1207-Br-0225 ,有效期至2013年7月
Wallentin L, et al. N Engl J Med. 2009;361:1045–1057.
参与PLATO研究的亚太地区和国家
1714 例患者来自亚洲/澳大利亚地区
国家 随机患者
澳大利亚 中国 香港
83 416 16
印度 印度尼西亚 马拉西亚 菲律宾 南韩
0–30 天
0–12 个月
11.7 9.8 氯吡格雷 替格瑞洛
累积发生率 (K-M%)
氯吡格雷 5.4
4.8 替格瑞洛
ARR=0.6% RRR=12% P=0.045 HR: 0.88 (95% CI, 0.77−1.00)
ARR=1.9% RRR=16% NNT=54* P<0.001 HR: 0.84 (95% CI, 0.77–0.92)
CV-1207-Br-0225 ,有效期至2013年7月
与氯吡格雷相比，接受倍林达®治疗的ACS患者 发生支架血栓的数量更少1
12个月内确定的支架血栓
确定的支架血栓的 发生率 （%）
HR 0.67 (95% CI 0.50-0.91) P*=0.009
倍林达®组 (n=5,640)
氯吡格雷组 (n=5,649)
– ≥2个相邻导联的ST 段持续抬高至少0.1mV，或新出现的左束支传导阻滞；
– 计划行直接PCI
• 对于NST-ACS患者，至少需要满足以下3个标准中的2个：
– 心电图显示有ST段改变，提示缺血； – 生物标志物试验结果阳性，表明有心肌坏死； – 下述危险因素之一：
• • • • 年龄≥60 岁； 既往有心肌梗死或接受过冠脉旁路移植术（CABG）； 冠状动脉疾病，至少有2 支血管有≥50%的狭窄； 既往有缺血性卒中、短暂性脑缺血发作、颈动脉至少50%的狭窄或接受过脑血管血 运重建术； • 糖尿病； • 外周动脉病； • 慢性肾功能不全（定义为肌酐清除率<60 ml/min）。
PLATO研究: 基线特征
特征
中位年龄（岁） 年龄 ≥75 岁，n (%) 女性，n (%) 心血管危险因素， n (%) 习惯性吸烟者 高血压 血脂异常 糖尿病 病史，n (%) 3,360 (36.0) 6,139 (65.8) 4,347 (46.6) 2,326 (24.9) 3,318 (35.7) 6,044 (65.1) 4,342 (46.7) 2,336 (25.1)
CV-1207-Br-0225 ,有效期至2013年7月
Wallentin L, et al. N Engl J Med. 2009;361:1045–1057. James S, et al. Am Heart J. 2009;157:599–605.
PLATO主要入选标准
• 因在此前24 小时内发生症状的STEMI或NSTEMI/UA 急性冠脉综合征 (ACS)住院的患者 • 对于STEMI患者，需要满足以下2个入选标准：
CV-1207-Br-0225 ,有效期至2013年7月
James S, et al. Am Heart J. 2009;157:599–605.
PLATO研究
总结 • PLATO研究 (N Engl J Med. 2009;361:1045–1057) 是一项重要的临 床研究，比较替格瑞洛和当前的标准治疗——氯吡格雷 • 共入组了18,624例ACS患者，患者在入院后(症状发作24小时内)和普 遍在血管造影前早期被随机分组 • 该研究的设计可以反映临床实践
PLATO研究
PLATO研究 验证以下假想… 与氯吡格雷相比，替格瑞洛可在广泛的ACS患者中进一步降低血栓事件复发的风险， 而该获益伴随的出血率和总体安全性在临床可接受范围
PLATO研究: • 43 个国家 • 862 家中心 • 18,624 例患者
18,624 例患者 43 个国家 862 个中心
新加坡 台湾 泰国
575 62 56 78 120
64 92 152
CV-1207-Br-0225 ,有效期至2013年7月
PLATO研究: 研究人群
ACS 患者
STEMI
UA源自文库NSTEMI
直接 PCI
初始侵入性治疗
初始非侵入性治疗
无再灌注 治疗
PCI
PCI
溶纤维蛋白 药治疗
无血运重建
CABG
STEMI患者中仅纳入拟行 直接PCI的
1
0 0 2 4
P=0.001
HR: 0.79 (95% CI, 0.69–0.91)
6
8
10
12
随机后时间（月）
随机后时间（月）
替格瑞洛的卒中发生率与氯吡格雷无差异 (1.3% vs 1.1% ), P=0.225.
两组均包含阿司匹林.
Wallentin L, et al. N Engl J Med. 2009;361:1045–1057. Wallentin L, et al. N Engl J Med. 2009;361:1045–1057. Supplement. BRILIQUE: Summary of Product 特征s, 2010.
– 允许之前使用氯吡格雷 – 包括计划行侵入性治疗 (72%) 和计划药物治疗 (28%) – PLATO研究允许在PCI前使用 600-mg负荷剂量的氯吡格雷
• PLATO研究入组了广泛的ACS患者 (UA, NSTEMI, or STEMI)
CV-1207-Br-0225 ,有效期至2013年7月
0.005 0.001 0.22 <0.001‡
名义显著性
*患者可能发生了1种类型以上的终点。血管原因死亡包括致死性出血。仅将创伤性致死性出血从心血管死亡的范畴内排除。 ** 将治疗作为因素并采用Cox回归分析计算。 †排除无症状性心梗; ‡全因死亡在卒中后进行检测，而该指标无显著性，因此结果可考虑为名义上的显著性