HLA 与药物不良反应相关性遗传药理学方法研究进展

中南大学学报（医学版）

J Cent South Univ (Med Sci)

2014, 39(7)

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HLA 与药物不良反应相关性遗传药理学方法研究进展

熊艳，张伟，陈小平

(中南大学湘雅医院临床药理研究所，长沙 410008)

[摘要]随着遗传药理学的迅速发展，越来越多的研究发现人类白细胞抗原(human leukocyte antigen ，HLA)基因型与严重药物不良反应之间的关系，如已证实的HLA-B 等位基因与阿巴卡韦、卡马西平、别嘌呤醇、拉莫三秦、氟氯西林等药物所致严重皮肤不良反应发生的风险相关。美国食品药物管理局(Food and Drug Administration ，FDA)甚至已批准在阿巴卡韦和卡马西平药品标签中增加建议在用药前对HLA-B 等位基因进行分型的信息。人类基因组计划(human genome project ，HGP)和人类单倍型作图计划(Hapmap 计划)的完成为遗传药理学研究带来了新的思路和研究方法，如全基因组关联研究等，这些无疑加快了药物基因组分子遗传标志物的发现及临床转化应用的步伐。同时，HLA 等位基因导致药物不良反应发生机制的细胞分子水平研究方面也取得了较大的进展。

[关键词] 药物不良反应；人白细胞抗原；史蒂文斯-约翰逊综合征/中毒性表皮坏死松解症；遗传药理学

Pharmacogenetic research in the association between

human leukocyte antigen and adverse drug reactions

XIONG Yan, ZHANG Wei, CHEN Xiaoping

(Department of Clinical Pharmacology, Xiangya Hospital, Central South University, Changsha 410008, China)

ABSTRACT

With the rapid development of pharmacogenetics, more and more studies have shown evidence in the association between polymorphisms at the human leukocyte antigen (HLA) loci and severe adverse drug reactions (SADRs). Several HLA-B alleles proved to be associated with SADRs for drugs such as carbamazepine, allopurinol, lamotrigine, and flucloxacillin. The USA Food and Drug Administration (FDA) has even recommended routine screening for HLA-B allele before the use of abacavir and carbamazepine. With the completion of human genome project and the Hapmap

收稿日期(Date of reception)：2014-01-07

作者简介(Biography)： 熊艳，硕士，主要从事遗传药理学和临床药理学相关研究。通信作者(Corresponding author)：陈小平，Email: chenxp74@

基金项目(Foundation item)：国家技术研究发展计划(“863”计划)(2012AA02A518)；国家新药创制重大专项(2013ZX09509107)；湖南省杰出青年科学基金(13JJ1010)；中央高校基本科研业务费专项资金(2011JQ016)。 is work were supported by "863" project (2012AA02A518), National Major Project for "Signi cant New Drug Development" (2013ZX09509107), the Science Foundation for Distinguished Young Scholars of Hunan (13JJ1010), Special Funding for Basic Scienti c Research in Colleges and Universities Operating Costs of the Central (2011JQ016).

DOI:10.11817/j.issn.1672-7347.2014.07.018

/xbwk/fileup/PDF/201407749.pdf

·Review · ·综 述·

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1 药物过敏反应概况

药物不良反应(adverse drug reaction，ADR)是困扰临床药物治疗的重要问题之一，随着药品种类日益增多，其发生率和致死率也逐年增加。美国一项研究显示，1998~2005年美国住院病人中严重ADR由34 966例增加到89 842例，致死性ADR升高了2.7倍；且住院病人ADR的发生率高出门诊病人的4倍。致死性ADR位居非正常死因前10位[1-2]。ADR可分A，B两种类型。A型不良反应是指可预见的、具有药物已知的药理学基础的反应，占ADR的80%~95%。B型不良反应也称特异质反应，一般是不可预测的，与药物已知的药理活性无关，主要与机体的遗传因素有关，多数B型药物不良反应主要经免疫机制介导。B型不良反应是导致药物撤市的常见原因之一。

药物过敏反应也称为药物超敏反应或变态反应，属于B型不良反应。盖尔和库姆斯(Gell & Coombs)根据此类ADR出现的速度，将药物超敏反应分为4类：速发型、细胞溶解型、免疫复合型和迟发型(药物暴露72 h以后发生)[3]。速发型过敏反应发生快、消退也快，其诱导机制与IgE介导的反应有关；非速发型过敏反应发生迟缓，往往与T细胞介导的免疫机制有关，临床上常见的有药物超敏综合征(drug-induced hypersensitivity syndrome，DIHS)、伴嗜酸性粒细胞增多性全身症状的药物反应(drug reaction with eosinophilia and systemic symptoms，DRESS)、药物性肝损害(drug-induced l i v e r d i s ea s e，D I L I)、史蒂文斯-约翰逊综合征(Stevens-Johnson syndrome，SJS)和中毒性表皮坏死松解症(toxic epidermal necrolysis，TEN)等。目前有关遗传因素与药物过敏反应的研究大多集中在迟发型药物超敏反应方面。已有多个研究[4-7]从不同角度对与HL A相关的ADR进行了介绍，药物过敏反应类型及常见的相关药物如表1。

project, several new pharmacogenetics approaches such as genome-wide association study (GWAS)

have emerged. These newly developed methods will undoubtedly accelerate the identification and

clinical utilization of the pharmacogenetic biomakers. In addition, the immunogenetic mechanisms

by which the HLA alleles cause SADRs are explored at the cellular and molecular level. This review

focuses on the recent progresses in HLA alleles and ADRs regarding both the clinical translation

and modern pharmacogenetic methods.

KeY wORDS adverse drug reaction; HLA; SJS/ TEN; pharmacogenetics

表1 药物过敏典型临床表现及常见相关药物

Table 1 Typical clinical manifestations of drug hypersensitivity reactions and the most commonly implicated drugs

药物过敏典型临床表现常见诱发药物

DIHS/DRESS阿巴卡韦、别嘌呤醇、奈韦拉平、卡马西平

DILI阿莫西林-克拉维酸、拉维酸、罗美昔布、西米拉坦、双氯芬酸、异烟肼、氟氯西林、

拉帕替尼、西米拉坦

SJS/TEN别嘌呤醇、卡马西平、奥卡西平、拉莫三嗪、苯妥英、磺胺甲恶唑、醋甲唑胺、磺胺类、

昔康类

延迟皮疹(非全身性)依法韦仑、奈韦拉平

固定型药疹非普拉宗、磺胺甲恶唑

药物引起的红斑狼疮肼屈嗪、普鲁卡因胺、异烟肼、甲基多巴和奎尼丁

粒性白血球缺乏症氯氮平、左旋咪唑

DIHS：药物超敏综合征；DRESS：伴嗜酸性粒细胞增多性全身症状的药物反应；DILI：药物性肝损害；SJS：史蒂文斯-约翰逊综合征；TEN：中毒性表皮坏死松解症