共济失调诊治指南

共济失调诊治指南

遗传性共济失调

【概述】

遗传性共济失调(hereditary ataxia，HA)是一组以小脑和其联系组织为主要病损部位的慢性进行性遗传病。临床上表现为自下肢开始的缓慢进展的共济失调。病理学上变性改变除主要累及小脑外，还累及脊髓后柱、锥体系、锥体外系、脑桥核、基底节或其他脑部位，并出现相应的症状和体征。而其他解剖部位的病损则不一定出现相应的症状和体征，病理改变和临床表现的不一致性是遗传性共济失调疾病的特点之一。另外，不同家族和同一家族的不同成员之间，其病理学改变和临床表现也不尽一致，是遗传性共济失调的另一特点。

【流行病学】

HA的发病率占神经系统遗传病的10% ~15%。流行病学的资料表明,本病的发病率较低,但在很多国家和地区均有发生,不同的疾病类型其患病率在不同的国家、民族也有较大的差异。例如本组疾病中常见的类型马查多-约瑟夫病(MJD)在某些地区患病率颇高,最高的是葡萄牙所属亚速尔群岛,患病率为40. 8/10万,其中的Flores岛高达900. 0/10万,而葡萄牙本土为9. 0/10万。弗里德赖希(Friedreich)共济失调在欧洲患病率较高,在瑞士患病率为1. 0/5万,在亚洲就少见。齿状核红核苍白球路易体萎缩症(dentatorubral-pallidoluysian arophy ,DRPLA)在日本多见,约占HA的1/3,但在其他国家均罕见。

我国自1958年首次报道HA以来,至2005年底共有文献100余篇,病例800多例,家系180多个,其中以小脑型共济失调最多。20世纪90年代之前的报道主要依靠临床症状为诊断依据,近年来报道的病例均是经基因诊断证实的SCA,其中以MJD最多见,占40%~50%,次之为SCA2型(SCA2)、SCA1型(SCA1), SCA 6型(SCA6)少见。这些研究引导我们重新认识这类疾病的确切分类和在我国的患病率问题。

【病因及发病机制】

HA的病因和发病机制尚未阐明, 大多有家族遗传史，呈常染色体隐性或显性遗传。某些类型与酶活性降低有关,实验证明共济失调患者丙酮酸脱氢酶的活性减至正常人的15%

~30%, Livingstone等推测小脑中线对丙酮酸氧化异常有选择性的敏感。某些类型的发病与免疫障碍有关,如共济失调毛细血管扩张症。某些类型的发病可能与病毒感染有关,如橄榄桥脑小脑萎缩。也有某些类型的发病是由于DNA修复功能缺陷所致,如着色性干皮病。另一方面,具有某些生化缺陷(脂代谢、糖代谢、蛋白质代谢、氨基酸代谢缺陷)的疾病均能产生小脑损害,表现为共济失调,这些症状与上述的经典性小脑性共济失调症状相似,可能来源于不同的突变基因。

近年来对HA的分子发病机制的研究取得很大进展。1991年,脊髓延髓肌肉萎缩症与脆性X综合征一起作为不稳定的三核苷酸重复扩展产生突变而致病的疾病被首次报道,其后,依

次发现三核苷酸重复扩展同样也是Huntington舞蹈病(HD)、SCA1、DRPLA、SCA 3型(SCA3) /MJD、SCA2、SCA 7型(SCA7)、SCA6的致病性基因突变;另一方面,在分子发病机制的研究方面,又发现了HA某些类型是由于离子通道基因突变而致病,例如Zhuchenko(1997)证实SCA6的发病是由于电压门控依赖性钙离子通道亚单位基因(CACNL1A4) 3′末端基因编码区(CAG)n三核苷酸重复序列异常扩增所致,发作性(周期性)共济失调(EA)2型(EA2)是由于钙

离子通道CACL1N4基因突变引起,而EA 1型(EA1)则是钾离子通道KCNA1突变引起。国内王进等对HA患者外周血白细胞线粒体DNAA3243G、T8993G点突变检测没有发现突变。江泓等证实中国SCA患者SCA6突变率低(2. 5% ),而德国高达13.0%,美国也在5.0% ~10.0%。发热、各种感染、外伤、精神刺激等常为诱因。

【临床分类】

按照遗传方式，遗传性共济失调主要分为常染色体显性遗传和常染色体隐性遗传两个类型，前者又依临床表现分为脊髓小脑性共济失调(spinocerebrel— lar ataxia，SCA)及发作性共济失调两类疾病。

Harding(1984，1982)将不明原因的变性疾病造成的遗传性共济失调分为两大组;一组为20岁以前发病，大多是常染色体隐性遗传，称为早发性遗传性共济失调;另一组为20岁以后发病，大多是常染色体显性遗传，称为晚发性遗传性共济失调。

【临床表现】

(一)常染色体显性遗传性共济失调

本组疾病的临床分类一向复杂且混乱，但因近十多年其亚型的基因位点逐渐被确定，以此为基础进行的分类现已成为国际上统一规范的命名和分类方法。对常染色体显性遗传性小脑共济失调(autosome dominant cerebellar ataxia，ADCA)按照各亚型基因位点被定位的先后排列，称为脊髓小脑性共济失调(spinocerebellar ataxia，SCA)1、2、3、4、5、…型。其中SCA3最常见，在我国占SCA的48.23%。

本组疾病在发病机制的分子研究中发现有些共同特点，大多数为三核苷酸(或五核苷酸)重复序列动态突变遗传病，由于致病基因内三核苷酸重复序列拷贝数不稳定地异常扩增而致病，最常见的是CAG重复异常扩增，还有CTA、CTC等。利用PCR方法检测异常扩增的数目，是确诊各型SCA最准确有效的手段。在大多数患病家系中存在以下现象：①遗传早现(anticipation)，CAG重复数与发病年龄呈反比，一代比一代发病早(但sCA6、SCAl2、sCAl3、SCAl6遗传早现现象不明显);②代间不稳定，CAG重复数扩增有父系遗传倾向;③异常扩增的CAG重复序列有体细胞不稳定性，即染色体嵌合(somatic mosaicism，SM)现象。

Marie型为常染色体显性遗传。病理改变主要在小脑。脊髓中以脊髓小脑前、后束损

害明显，后索及锥体束损害较轻。本型多在成年后隐袭起病，进展缓慢，共济失调常为首发症状，表现为缓慢进展的上肢意向性震颤，共济失调性步态及构音困难，亦可有躯干性共济失调，下肢肌张力增高、腱反射活跃，病理反射阳性。少数病员伴有眼球震颤与视神经萎缩，无骨骼畸形。头颅CT或MRI检查常可见小脑萎缩。

遗传性痉挛截瘫多数呈常染色体显性遗传，但也有呈常染色体隐性遗传或性连隐性遗传。主要病理改变为脊髓锥体束严重变性。大多在儿童起病，男性多见，主要表现为逐渐进展的下肢痉挛性瘫痪。早期症状为行走时双腿僵硬，不灵活、肌力减弱。由于下肢伸肌张力增高呈剪刀步态。膝、跟腱反射活跃，病理征阳性。感觉多无障碍。多数有弓形足，但不如Friedreich共济失调症明显。有时伴有眼球震颤和脊柱侧凸。疾病缓慢进展，以后双上肢也受影响。如累及延髓支配肌群时可出现构音障碍，吞咽困难。晚期括约肌功能也发生轻度障碍。

各型SCA的主要诊断根据：①慢性进行性小脑性共济失调，合并其他神经系统症状对分型诊断有价值;②阳性遗传家族史;③基因诊断。大多数SCA在MRI显示小脑、脑干和脊髓轻度(少数为中度)萎缩，可与外伤、感染、血管病变、肿瘤以及副肿瘤综合征造成的小脑性共济失调相鉴别。进行EMG、神经传导速度、脑干诱发电位等检查，有助于鉴别由其他原因如酒精中毒、农药中毒、重金属中毒和糖尿病所引起的共济失调。

MJD与SCA3的基因位点及蛋白相同，故称为MJD/SCA3，我国较多见。患者主要是步态和肢体共济失调，讷吃和进行性眼肌麻痹;和发病年龄有关的临床表现包括：锥体束征，肌紧张不全，肌强直，肌萎缩，面和舌肌肌束震颤一眼睑后缩和突眼。

(二)发作性或阵发性共济失调(episodk：or paroxysmal ata：xia，EA)

发作性共济失调一词只指非代谢性疾病而言，即那些以发作性小脑功能障碍为主要临床表现，发作间隙期无或只有极轻微的固定性或进行性神经系统功能障碍。常见的发作性共济失调有3个亚型，详见表3—3。

(三)常染色体隐性遗传性共济失调[以少年脊髓型遗传共济失调(Friedreich ataxia)为例]

本病在亚洲及我国均不多见。为常染色体隐性遗传病，亦有显性遗传。基因定位于9q13～21.1，大多数患者X25具有1号内含子中不稳定的(GAA)三核苷酸动态扩增。病理改变可见整个脊髓发育细小，以胸段最重。主要病变在脊髓后索、脊髓小脑束和锥体束(表3—4)。多在20岁前发病，进展缓慢。最初症状为双下肢共济失调，首发症状多为走路不稳，步态蹒跚，易跌倒，奔跑困难，站立时双足分得很宽，身体向两侧摇晃，可逐渐出现双手笨拙，讲话含糊不清，眩晕。约30%以下有智能障碍。因后索受损故闭目时症状加重，昂白征阳性，检查可见闭目难立征阳性，以后双上肢也可出现共济失调，但症状较下肢轻。查体发现双下肢深感觉消失，跟膝反射消失，锥体束受累明显时，也可腱反射活跃，晚期出现Babinski征。