肝移植病理学(2014-10-25)

六、感染： • 1、巨细胞病毒感染 （cytomegalovirus,CMV） • 2、EB病毒感染 • 3、细菌感染和败血症
六、感染：
1、巨细胞病毒感染： 很常见，常在肝移植术后4-8周时发生， 与强效的免疫抑制剂治疗有关。 其病理特点是： • ①肝小叶内出现微脓肿； • ②肝细胞、胆管上皮细胞和血管内皮细 胞中可见到典型的核内和胞浆内CMV病毒 包含体； • ③有时可见到上皮样肉芽肿形成。
2、EB病毒感染：
•②急性排斥反应更易见到胆管损伤，且胆 管损伤程度与汇管区炎细胞浸润程度成正 比；而 EB 病毒性肝炎尽管汇管区有密集的 炎细胞浸润，但胆管损伤程度较轻；
3、慢性（胆管消失性）排斥反应：
胆管消失的原因是 • ①直接免疫攻击： 淋巴细胞攻击胆管上皮细胞； • ②缺血性损伤： 因动脉泡沫细胞阻塞性病变所致。 若汇管区有小叶间动脉，而无小叶间胆管，则提 示胆管消失系直接的免疫攻击所致； 若汇管区小叶间动脉和小叶间胆管均消失，则提 示胆管消失系缺血性损伤所致，因为肝内胆管仅 由肝动脉分支供血。
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1、超急性排斥反应：
• 病变本质是坏死性动脉炎，病理表现为肝 移植后很快在汇管区周围的肝血窦和中等 大小动脉内出现纤维素性血栓，动脉的内 皮细胞肿胀、灶状脱落、内膜下中性粒细 胞浸润以及动脉中层的平滑肌细胞变性坏 死，6～24小时后出现肝实质凝固性坏死 和中性粒细胞渗出。
1、超急性排斥反应：
肝移植术后合并症发生顺序见图1
一、肝移植排斥反应：
肝移植排斥反应分为超急性排斥反应、
急性排斥反应和慢性排斥反应三种。
1、超急性排斥反应：
• 亦称体液排斥反应，罕见，常发生于肝移 植后24小时以内。是由抗体和补体共同介 导以损伤血管内皮细胞为主的排斥反应。
抗体包括抗主要组织相容性抗原（MHC） 的抗体、抗ABO血型抗体和抗内皮细胞抗 体等。
• 免疫荧光显示IgG或IgM、 C1q、C3、C4和纤维蛋白原 在血管壁呈线状沉积。
2、急性（细胞性）排斥反应：
• 很常见，它通常发生于移植后5～30天之间， 以7～14天为著。 • 它由细胞免疫介导，其发生机理是：移植 肝内的树状突细胞激活了受体患者体内的T 淋巴细胞，这是因为树状突细胞是抗原呈 递细胞，其表面存在同种异体抗原MHC。
我国肝移植始于1977年，目前全国每 年施行的肝移植手术已近3000例，成 为仅次于美国的全球肝移植第二大国 。
1980—2010年中国内地实施肝移 植手术共18849例次，其中2005 年达2960例次，为肝移植手术实 施的高峰，随后肝移植例次数逐 渐下降，2007年降幅最大。
截至2010年，除暂未实施手术的西藏 地区外，中国内地30个省市地区（86 个移植中心）均不同程度开展了肝移 植手术。其中上海、北京、天津实施 肝移植手术例次最多。
3、慢性（胆管消失性）排斥反应：
病理特点是： • （2）泡沫细胞阻塞性动脉疾病:表现 为汇管区和肝脏间质内较大的动脉管 壁增厚,管腔内充满泡沫细胞。
3、慢性（胆管消失性）排斥反应：
• 发生机理主要是免疫损伤，淋巴细胞直接浸 润动脉壁，并释放细胞因子（如IL-1和TNF） 损伤血管内皮细胞。 • 血管壁损伤后，血中脂质沉积到血管内皮下， 吸引单核巨噬细胞吞噬之而成为泡沫细胞， 最终形成泡沫细胞阻塞性动脉疾病，有人也 称之为移植物动脉粥样硬化症。 • 由于此病变常常累及较大的肝脏动脉，故在 一般的肝穿刺活检标本中很难见到；
二、功能性淤胆：
• 大多发生于肝移植后2周之内，是由于 供肝在冷冻保存过程中缺血，从而导 致肝细胞内细胞器损伤所致。病理表 现为肝细胞内和毛细胆管内淤胆，并 伴肝腺泡3区的肝细胞气球样变。
三、术中缺血再灌注肝损伤：
• 病理表现为肝小叶中心性肝细胞明 显水肿，甚至胀亡，有时是不规则 的肝被膜下带状梗死，以及肝毛细 胆管内胆汁淤积。
肝移植术后合并症的病理诊断标准
北医病理学系 裴斐
同种异体原位肝移植（orthotopic liver transplant,OLT）已成为治疗 晚期肝病的一种有效手段。
Welch于1955年首次在犬进行了 同种异体肝原位移植，1959年施行犬 原位肝移植获得成功。1963年， Starzl施行第1例人体原位肝移植手 术获得成功。到2000年底，全球肝移 植手术已超过25000例，肝移植5年存 活率53/1000，美国最长的一例已存 活了21年。
3、慢性（胆管消失性）排斥反应：
• 由于免疫抑制药物的应用,慢性排斥 反应的发生率明显下降,仅占4%。它 通常发生于肝移植60天以后。
3、慢性（胆管消失性）排斥反应：
病理特点是： • （1）汇管区内小胆管消失（至少应 观察20个汇管区，其中至少有50%的 胆管消失）。 诊断慢性排斥反应必须具备的要点。
2004-12-10，OLT术后9天示急性轻度排斥反应（RAI 4分）
2、急性（细胞性）排斥反应：
• Wiesner所作的研究表明，肝移植术后6周之内 所发生的急性排斥反应中，67%为轻度，27%为 中度，6%为重度。 • 急性排斥反应具有可逆性，但有下述组织学改 变则预后不佳，常常进展为慢性排斥反应： ①小叶间胆管减少，甚至消失； ②小叶间动脉炎； ③肝小叶中央区的肝细胞变性坏死，表现为肝细 胞气球样变和点灶状坏死。
2、急性（细胞性）排斥反应：
• （2）胆管炎症及损伤，表现为炎细胞 围绕和浸润胆管，损伤胆管上皮，胆 管上皮细胞胞浆内出现空泡、胞核大 小形状改变、核浆比增高和上皮细胞 凋亡等，胆管上皮细胞凋亡的数目和 急性排斥反应的程度成正比；
2、急性（细胞性）排斥反应：
• （3）小叶间静脉和中央静脉内皮下炎 症，表现为炎细胞浸润小静脉壁、淋 巴细胞与内皮细胞相连和内皮细胞肿 胀及脱落。 上述三点中需具备两点以上才能诊断急 性排斥反应。
2、急性（细胞性）排斥反应：
• 急性排斥反应主要累及汇管区，这是因为 表达MHC的细胞主要位于汇管区，如抗原呈 递细胞（巨噬细胞和树状突细胞）强表达 MHC I型和MHC II型抗原；小叶间胆管上皮 细胞和血管内皮细胞主要表达MHC I型抗原； 而正常肝细胞不表达MHC I型抗原，仅零星 细胞表达MHC II型抗原。急性细胞性排斥 反应主要针对MHC I型抗原，而不是MHC II 型抗原和血管内皮细胞特异抗原。
3、慢性（胆管消失性）排斥反应：
（3）肝穿刺标本中提示泡沫细胞阻塞性 动脉疾病的五点表现是： • >20%的汇管区小动脉消失 • 肝小叶中央区肝细胞气球样变 • 肝小叶中央区肝细胞点状坏死 • 中央静脉周围纤维化 • 小叶中心性胆汁淤积
3、慢性（胆管消失性）排斥反应：
• 慢性排斥反应发生的危险因素是： ①急性排斥反应反复复发； ②巨细胞病毒感染； ③交叉配血细胞毒反应阳性。 • 慢性排斥反应常常是不可逆的，
肝移植患者存活期长短和患者生 活质量高低主要取决于肝移植术后合 并症的发生情况，而肝穿刺活检是诊 断和监测肝移植合并症的金标准。
肝移植术后合并症见表1
移植排斥反应 体液排斥反应（超急性） 急性（细胞性）排斥反应 慢性（胆管消失性）排斥反应 功能性淤胆 术中缺血再灌注肝损伤 采集保存过程中的肝损伤 胆管阻塞 肝动脉或门静脉血栓 感染和败血症 药物毒性作用 原肝病复发 肿瘤性疾病 移植后淋巴组织增生性疾病 肝细胞癌
2、EB病毒感染：
•有时，EB病毒性肝炎在镜下很难与急性排斥反应 鉴别，因为二者均有汇管区炎细胞浸润，其中包 括淋巴母细胞，均可出现静脉内膜炎。
2、EB病毒感染：
•鉴别点是： ①急性排斥反应中汇管区内浸润的炎细胞还包括 嗜酸粒细胞、中性粒细胞、巨噬细胞和成熟的浆 细胞，而EB病毒性肝炎中汇管区内浸润的炎细胞 比较单一，为异型性淋巴细胞，部分呈浆细胞样 分化，嗜酸粒细胞和中性粒细胞很少见；
2、急性（细胞性）排斥反应：
它的组织学特点是： • （1）汇管区混合性炎症细胞浸润，包括活 化的淋巴细胞（淋巴母细胞）、淋巴细胞、 巨噬细胞、浆细胞、中性粒细胞和嗜酸性 粒细胞。
2、急性（细胞性）排斥反应：
• 其中汇管区内浸润的嗜酸性粒细胞数目与急性排 斥反应的程度正相关，并且嗜酸性粒细胞有明显 脱颗粒现象。 • 这是因为急性排斥反应由活化的T淋巴细胞介导， 活化的T细胞释放多种细胞因子，其中包括IL-5 和IL-3，二者是重要的嗜酸性粒细胞趋化、增殖 和活化因子，尤其是IL-5，因此，急性排斥反应 越重，汇管区浸润活化的T淋巴细胞越多，释放 的IL-5和IL-3越多，所以汇管区浸润的嗜酸性粒 细胞越多。
• MBP组成嗜酸性粒细胞的核心，嗜酸性粒细 胞脱颗粒后，MBP释放到组织间隙中，因其 富含碱性精氨酸残基而对组织细胞有直接 毒性作用；
• MBP还可刺激肥大细胞或嗜碱性粒细胞释放 组织胺而加重局部炎症反应，从而导致小 胆管损伤。
2、急性（细胞性）排斥反应：
• 另一种嗜酸性粒细胞颗粒蛋白是ECP(嗜酸 性粒细胞阳离子蛋白,Eosinophil Cationic Protein, ECP) ，ECP释放到组 织间隙后，可与组织中的细胞胞膜融合并 在细胞膜上打开窗孔，这样，细胞内的阳 离子就从窗孔逸出到细胞外，从而导致细 胞死亡。
六、感染：
• 若见到特征性的CMV病毒包含体则可确诊。若 无明显病毒包含体，则可作免疫组化染色检测病 毒抗原确诊。
六、感染：
2、EB病毒感染： 常在肝移植术后4-8周时发生,病理特点是： ①汇管区和肝血窦中出现多量异形的淋巴细 胞、淋巴母细胞和免疫母细胞，细胞比较单 一，部分呈浆细胞样分化； ②可引起肝细胞亚大片或大片坏死； ③胆管损伤轻微。
• 因为二者均可表现为汇管区混合性炎细胞浸润、 小叶间胆管炎症性损伤和静脉内皮炎。 • 慢性胆管阻塞性病变更易见到汇管区轻度纤维 化、小胆管轻度增生、肝小叶内中性粒细胞簇 状聚集和轻度肝小叶中心性胆汁淤积。 • 急性排斥反应则易见到特征性的中央静脉炎。
五、肝动脉或门静脉血栓形成： • 常发生于肝移植后10天之内，导 致移植肝梗死，梗死灶分布不规 则。并且肝动脉血栓形成可引起 肝内胆管缺血性坏死，肝活检显 示胆道阻塞性病变。
2、急性（细胞性）排斥反应：
• 在肝移植术后48小时，就可以发现受肝患 者的T淋巴细胞在移植肝的树状突细胞周围 呈簇状聚集，T细胞发生淋巴母细胞转化， 分泌细胞因子（如IL-2和IL-5等），促使T 淋巴细胞分裂增殖，并吸引相应的效应免 疫细胞（包括嗜酸性粒细胞、中性粒细胞、 巨噬细胞和浆细胞）在局部聚集和增殖分 化，从而发挥相应的生物学效应。
肝移植术后1，3，5年累积存活率移 植物分别为75.92%，62.73%， 57.26% ；受者分别为77.36%， 64.50%，59.42%。
7930例次肝癌肝移植受者1，3，5 年总体存活率为75.6%，55.3%， 48.1%；无瘤存活率66.8%， 49.6%，42.5%；累积复发率 19.8%，30.5%，35.8%。
六、感染：
• CMV性肝炎有时很难与急性排斥反应区别。因 为它也可表现为汇管区单核淋巴细胞浸润和灶 状小胆管损伤。
六、感染：
• 然而，CMV性肝炎中汇管区内浸润的炎细胞呈 灶状分布，易见到肝小叶病变（包括肝细胞索 排列轻度紊乱、肝小叶内散在分布的微脓肿或 微肉芽肿、肝细胞点灶状嗜酸性坏死和Kupffer 细胞增生肥大）。
2、急性（细胞性）排斥反应：
• 嗜酸性粒细胞胞浆颗粒内含有多种具有细 胞毒性的蛋白和酶类，其中最重要的是主 要碱性蛋白（Major Basic Protein, MBP）、嗜酸性粒细胞阳离子蛋白 (Eosinophil Cationic Protein, ECP)和 过氧化物酶等。
2、急性（细胞性）排斥反应：
四、胆管阻塞： • 包括肝外胆管阻塞和肝内胆管狭窄。 • 肝穿活检早期表现为肝小叶中心性淤 胆、汇管区水肿增宽、小叶间胆管内 胆汁栓形成和明显的小胆管周围急性 炎，以后出现汇管区小胆管增生和汇 管区纤维化。 • 可通过胆道影象学检查确诊。
四、胆管阻塞：
• 慢性胆管阻塞性病变有时十分类似于急性排斥 反应，应注意与之鉴别。