生态毒理学

被动转运和特殊转运
(A) 被动转运 简单扩散(simple diffusion)：沿浓度梯度由高至低扩散。 主要影响因素包括：(1) 膜两侧浓度梯度(concentration gradient)；(2) 脂水分配 系数(lipid water partitioning coefficient)。一般地，只有脂溶性和水溶性均高的 物质才容易经过简单扩散方式透过生物膜(因生物膜为脂相，两侧为一般为水 相，除需经过脂相，还需通过相依的水相)；(3) 化学物解离度和体液pH值： 呈离子态的物质脂溶性低，非离子态脂溶性高，易通过生物膜，体液的pH可 影响弱酸和弱碱的解离度和形态。 滤过作用：化学物质透过生物膜上的亲水孔道(双分子层中的蛋白质的亲水性 氨基酸)的过程。 驱动力是膜两侧存在流体静压或渗透压。 (B) 对于非脂溶性、大分子量的物质，则需通过生物膜上特殊的转运系统完成。 主动转运 伴随能量消耗逆梯度由低向高转运通过生物膜。特点是：(1) 需要载体参与， 一般为蛋白质，与目标物形成复合物；(2) 沿逆浓度梯度方向，需消耗代谢能 量，代谢抑制剂可阻止此转运过程；(3) 载体对目标物有选择性，化学物必须 具有一定的基本结构，否则无法转运；(4) 载体容量具有饱和性；(5) 性质相 似又需要同一载体转运则发生竞争性抑制。
化学物体内转化反应方式及排出方式




通过氧化、还原和水解后排出体外； 通过氧化、还原和水解，再进一步结合后排出体外； 直接通过各种结合作用后排出体外； 有部分与营养物结构相似的毒物可参与到营养物的代谢过程中。 经肾脏由尿液排出； 经消化道排出(肝胆排出)； 经呼吸道排出； 经其它途径排出。
细胞内稳态损伤
维持细 胞稳态 细胞外稳态损伤
细胞受伤 和死亡
细胞整体功能受损
Henderson-Hasselbach方程式
解离常数pKa与弱酸和弱碱pH的关系 污染物处于pH变化的水介质中，其吸收进入机体内在相当程度上受pH影响， 即在肠胃消化道内的酸碱反应 对于弱酸 HA H+ + A－

对于弱碱 HB+ H+ + B
基本概念

吸附：污染物在两相公共边界(界面)上的积聚。通常使用两种吸附等温式描 述吸附现象：Langmuir(理论推导)和Freundlich(经验)等温方程式： Freundlich吸附等温式：X/M = KC1/n，log(X/M) = logK + logC/n； Longmuir吸附等温式：X/M = abC/1+bC，C/(X/M) = 1/(ab) +C/a。 X：吸附量，M：吸附剂质量，K：待推导的常数，C：吸附达到平衡时溶质 在溶液中的浓度，n：待推导的常数，a：最大吸附量，b：反映结合键强度的 亲和力参数。 I 阶段：低浓度近似线性关系； II 阶段：增长放缓，非线性关系； III 阶段：接近饱和阶段 III Freundlich Langmuir
污染物吸收进入细胞的机理
经通道扩散 离子通道
主动运输 (需能量)
离子泵
门户离子通道
经双脂层扩散
易化扩散 胞饮(内吞)作用 需能量 载体分子
污染物被植物吸收的各种途径
有毒物 SO2 NH3/NH4 CO F H 2O 2 半挥发有机物 进入植物的途径 叶片气孔 干性沉降和湿性沉降 结合CO2吸收的叶面气孔途径 颗粒态或气态HF，途径包括叶面气 孔等 气态形式进入叶面气孔 吸收形式取决于亨利常数(与挥发性 有关)和辛醇水分配系数(与脂溶解度 有关)。途径包括气体、吸附于气溶 胶或细小颗粒物上沉降、叶面气孔和 叶面蜡质层溶解作用 土壤根区吸收 游离蒸气和颗粒结合态经氧化后随湿 性和干性沉降进入， 土壤根区吸收，树皮、叶片 缺少表皮的地衣苔藓主要通过大气沉 降和机械捕获
吸附量
II
I
吸附质液相浓度
简化的生物积聚/富集概念模型
水 食物 生物体 生物转化 生物积聚：污染物从水、空气、固 体来源中积聚到生物体内或体表。 生物浓缩：一般限定为从水中浓缩。 排泄 稳态(steady state)：由各种过程及其所 需的能量导致机体浓度为常量； 平衡(equilibrium)：平衡浓度来源于不 需要能量维持的化学平衡过程。 区分稳态和平衡概念：源自生物积聚 的稳态浓度可远高于化学平衡所预测 的浓度
生物转运与去毒的一般机理
金属或类金属 有机化合物
生物甲基化或生物转化
生物矿化作用
阶段I代谢
阶段I代谢
与巯基组氨酸三甲基内盐 或其它配体结合
阶段II代谢
排除或锁定(sequestration)
化合物排除 生物转运可导致排除、去毒、锁定(屏蔽)、再分配或活化作用的加强 阶段I代谢一般指氧化反应；阶段II代谢一般指水解反应。
农药除草定 汞 冶炼活动生成的痕量金属 放射性核素
运动速率和目 标点位取决于 有毒物的物理 化学属性和环 境条件，例如 温度、湿度、 紫外线暴露叶 边界层高度。
生物转运、转化和生物膜



环境化学物对机体作用的大小和部位，与其在体内的吸收、分布、代谢和排 泄过程密切相关，研究转运和转化过程有助于了解化学污染物在体内的转归、 生物学效应、和毒副作用机理。 生物转运 化学物的吸收、分布和排泄具有类似的机理，均是反复通过生物膜的过程， 统称为生物转运。 生物转化 化学物在组织细胞中发生的结构和性质的变化过程。 生物膜 细胞膜(质膜，plasma membrane)和各种细胞器的膜结构统称。 生物膜具有流动性，主要由液晶态的脂质双分子层和蛋白质构成，脂质主要 成份为磷脂。生物膜的功能主要通过蛋白质完成。 化学物通过通过生物膜的方式 (1) 被动转运：生物膜对物质的转运不起主动作用，如简单扩散，滤过作 用等； (2) 特殊转运：生物膜对物质转运有主动作用，如易化/促进扩散，主动 转运、吞噬作用和胞饮作用。
损失
可能的内部分室的再分配
吸收
可能的生物转化和去毒
U 浓度
E
U E 暴露持续时间 E
U: Uptake, 吸收 E: Elimination, 除去
U
一个随时间变化的简单生物积聚
积聚阶段 排除阶段
浓度
Ct = C0e－kt
时间
Ct = Cs(ku/ke)(1－e－ket)
CS：来源浓度； ku：吸收清除，在等密度来源中可表达为速率常数； ke：排除速率常数。
影响生物转化的因素



实质是对催化酶的功能和活力产生影响，使转化途径和速率发生 变化。 物种差异和个体差异 物种差异指代谢酶的种类不同，即生物转化催化酶的有无；代谢 酶的活力不同。 饮食营养状况 年龄、性别、激素、昼夜节律等生理因素差异 代谢饱和状态 毒物浓度或剂量影响毒物代谢状况和毒性作用。毒物进入体内的 浓度增高，单位时间内代谢酶对毒物催化代谢的产物量随之增高， 但毒物量达到一定浓度时，代谢所需基质可能被耗尽或参与代谢 的酶能力不够，单位时间代谢产物不再随之升高，这种代谢途径 被饱和的现象，称代谢饱和。 代谢酶的抑制和诱导 抑制分为特异性抑制(针对性和专门性)和竞争性抑制。 外源化学物致使某些酶的活性增强或含量增加。
毒性产生第一步：分布过程
接触点位 （皮肤、呼吸道、消化道 叶孔、根、鳃等）
有毒物
吸收 分布进入 重吸收 中毒 传 布 系统前排除 分布脱离 排泄 解毒
最终毒物
靶分子 蛋白、核酸、脂质、 大分子复合物 靶点
毒性产生第二步：最终毒物与靶分子作用
反应种类 －非共价结合 －共价结合 －电子转移 －氢原子萃取 －酶反应 非极性反应的非共价结合一般可逆； 共价结合不可逆，能永久改变内源性分子结构，有 重要毒理意义；
影响污染物迁移和分布的因素




极化作用(polarity)和溶解度(solubility)：水分子属于极化分子，许多有机污染 物属于非极性，产生排斥的憎水效应(hydrophobic effect)。 分配系数(partitioning coefficients)：化学物在不同相(phase)或介质(medium)中 的浓度分配，当达到平衡时，两相间的浓度比值。代表性的系数为KOW(辛醇 －水分配系数)，提供一个表征化学物憎水性强弱的指标。 蒸气压：平衡状态下，在固体或液体表面上某种物质蒸气所施加的压力。 不同环境分室(compartment)之间的分配：驱动力是所谓逃逸趋势，即逸度 (fugacity)。污染物气－水界面的分配可用亨利常数H描述：H = Cg/Cw。逸度 f = C/Z，C是化学物在某相中的浓度，Z是逸度容量常数。 分子稳定性和抵抗分子(recalcitrant molecules)：以持久性有机污染物POPs为 代表(persistent organic pollutants)。
异化扩散、吞噬和胞饮


易化扩散(facilitated diffusion)：难溶于脂质的化学物利用载体由高至低移动 的过程。某些易化扩散涉及跨膜的离子交换(exchange diffusion)。 特点：不消耗代谢能量，有一定的主动性和选择性。 机理：可能是载体特定地与化学物结合，分子内部发生构型变化而形成通过 的通道。 吞噬和胞饮 吞噬作用(phagocytosis)：某些固态颗粒物与膜上某种蛋白质有特殊亲和力， 可改变细胞膜的表面张力，引起外包或内凹，将异物包围进入细胞。 吞饮或胞饮(pinocytosis)：液滴异物也可通过上述方式进入细胞。 上述两者合称入胞作用(endocyrosis)或膜动转运(cytosis)。 扩散通常由Fick定律描述：dS/dt = -DAdC/dX dS/dt：通过污染物通过表面/界面的速率，D：扩散系数，A：发生扩散的表 面面积，dC/dX：研究变量(这里指浓度)的通过边界的变化梯度。 吸附动力学反应级数通常包括：零级(dC/dt = kC0)和一级(dC/dt = kC)反应， 其它还有在主动转运和易化转运中遇到的饱和动力学。其中，一级动力学吸 收方程式应用最广泛。

Ka = (H+)(A－)/(HA) logKa = log[(H+)(A－)/(HA)] logKa = log(H+) + log[(A－)/(HA)] －log(H+) = －logKa + log[(A－)/(HA)] pH = pKa + log[(A－)/(HA)]
Ka = (H+)(B)/(HB+) logKa = log[(H+)(B)/(HB+)] logKa = log(H+) + log[(B+)/(HB+)] －log(H+) = －logKa + log[(B+)/(HB+)] pH = pKa + log[(B)/(HB+)]
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代谢转化方式 (I)

I 相反应 (1) 氧化、还原和水解。 (2) 氧化反应包括： 微粒体氧化(微粒体混合功能氧化酶系催化，microsomal mixed function oxidize system，MFOS)： 脂肪族羟基化；芳香族羟基化；环氧化；N－脱烷基反应；O－和S－脱烷基 反应；脱氨基反应；N－羟基化反应；烷基金属脱烷基反应；S－氧化反应； 脱硫反应；氧化脱卤反应； 非微粒体氧化(非微粒体混合功能氧化酶系催化)： 醇脱氢酶；醛脱氢酶；胺氧化酶(单胺氧化酶，二胺氧化酶)；前列腺素生物 合成的共氧化。 (3) 还原反应：包括微粒体酶作用还原和非微粒体酶还原。 羰基还原反应(醛类和酮类)； 含氮基团还原反应(硝基还原、偶氮还原、氮氧化物还原)； 含卤素基团还原； 无机化合物还原； (4) 水解反应：酯类水解、酰胺类水解、水解脱卤、环氧化物水化反应。
最终毒物
靶分子
毒性结果 －功能紊乱 －结构破坏 －新抗原形成
靶位影响因素 －反应性 －可接触性 －关键反应
毒性产生第三步：细胞功能和稳态失调
基因表达失控 调节细 胞功能 细胞分裂失控：组织增生 细胞程序死亡：组织退化、畸生 蛋白质合成：过氧化酶体增生
细胞活动失常
靶分子 功能
神经肌肉活动失控：震颤， 惊厥，痉挛，组织坏死， 麻痹，感觉异常 ATP合成 钙离子调节 蛋白质合成 微管功能 膜功能
代谢转化方式 (II)

II 相反应 毒物与其代谢产物与内源代谢产物(化合物或基团)经生物合成形成结合物。 (1) 与葡萄糖醛酸结合：最常见、最重要的一种结合反应，包括直接结合和 间 接结合(先转化后结合)两种。 (2) 与硫酸酯结合 (3) 谷胱甘肽结合 (4) 乙酰化反应 (5) 氨基酸结合 (6) 甲基化反应：按甲基嵌入位置分为N、O、S甲基化。 (7) 磷结合反应