第二十一章 离子通道概论及钙通道阻滞剂

第一节
4.氯通道
离子通道概论
氯通道（chloride channels）存在于机体的兴 奋性和非兴奋性细胞膜，其生理作用是在兴奋性 细胞稳定膜电位和抑制动作电位的产生；在肥大 细胞等非兴奋性细胞维持其负的膜电位，为膜外 Ca2+进入细胞内提供驱动力。
第一节
4.氯通道
离子通道概论
该通道还在调节细胞体积、维持细胞的内环 境稳定中起重要作用。目前已克隆出至少9种氯通 道基因亚型，主要包括电压敏感氯通道，囊性纤 维跨膜电导调节体（CFTR），γ-氨基丁酸受体氯 通道。
第三节
钙通道阻滞药
钙通道阻滞药（calcium channel blockers），又称钙拮抗药（calcium antagonists）是一类选择性阻滞钙通道，抑 制细胞外Ca2+内流，降低细胞内Ca2+浓度的 药物。
第三节 钙通道阻滞药
一、钙通道阻滞药分类 1. 二氢吡啶类（dihydropyridines, DHPs） 硝苯地平（nifedipine）、尼卡地平 （nicardipine）、尼群地平（nitrendipine）、 氨氯地平（amlodipine）、尼莫地平 （nimodipine）等。 2. 苯并噻氮卓类（benzothiazepines BTZs） 地尔硫卓（diltiazem）、克仑硫卓 （clentiazem）、二氯呋利（diclofurine）等。
2.钙通道 钙通道（calcium channels）在正常情况下为 细胞外Ca2+（[Ca2+]o）内流的离子通道。膜上存 在两大类钙离子通道，即电压门控钙通道和受体 激活的钙通道。目前已克隆出L、N、T、P、Q和 R 6种亚型的电压依赖性钙通道，其中L-亚型钙通 道是细胞兴奋时外钙内流的最主要途径，分布于 各种兴奋细胞，是心肌动作电位2相平台期形成的 主要离子流。
第三节 钙通道阻滞药
一、钙通道阻滞药分类 3. 苯烷胺类（phenylalkylamines, PAAs） 维拉帕米（verapamil）、加洛帕米 （gallopamil）、噻帕米（tiapamil）等。 4. 非选择性钙通道调节药 主要有普尼拉明（prenylamine）、苄普地尔 （bepridil）、卡罗维林（caroverine）和氟桂 利嗪（flunarizine）等。
钙拮抗药——硝苯地平
临床应用 高血压 心绞痛 变异型心绞痛：硝苯地平疗效最佳。 稳定型（劳累型）心绞痛：三代钙通道阻滞药均可使用。 不稳定型心绞痛：维拉帕米和地尔硫卓疗效较好。 心律失常：室上性心动过速及后除极触发活动所致的心律 失常 脑血管疾病 其他：外周血管痉挛性疾病、预防动脉粥样硬化的发生、 支气管哮喘、偏头痛等。
第三节 钙通道阻滞药
三、钙通道阻滞药的药理作用及临床应用 【药理作用】 2．对平滑肌的作用 （2）其他平滑肌：钙通道阻滞药对支气管平滑肌的 松弛作用较为明显，较剂量也能松弛胃肠道、 输尿管及子宫平滑肌。
第三节 钙通道阻滞药
三、钙通道阻滞药的药理作用及临床应用 【药理作用】 3．抗动脉粥样硬化作用。 4．对红细胞和血小板结构与功能的影响 钙通道阻滞药抑制Ca2+内流，减轻Ca2+超负荷 对红细胞的损伤。钙通道阻滞药抑制对血小板 活化具有抑制作用。
第三节 钙通道阻滞药
二、钙通道阻滞药的作用机制 L-型钙通道α1亚基至少含有三种不同类的钙 通道阻滞药的结合受体。这些结合受体是不同的， 其中苯烷胺类（如维拉帕米）及硫氮卓类结合点
在细胞膜内侧，二氢吡啶类（如硝苯地平）的结
合位点在细胞膜外侧。钙通道阻滞药与通道上的
受体结合后，通过降低通道的开放概率（p）来减
第一节
离子通道概论
表21-1 几种电压依赖性钙通道亚型特性
亚型 L T 存在部位 肌肉，神经 心脏，神经 钙电流特性 作用持续时间长，激活 电压高、电导较大 作用持续时间短，电导 小，激活电压低且迅速 失活 作用持续时间短，激活 电压高 作用持续时间长，激活 电压高 阻滞剂 维拉帕米，DHPs， Cd2+ 氟桂嗪，sFTX， Ni2+ ω-CTX-GVIA， Cd2+ ω-CTX-MVIIC， ω-Aga-IVA
4h
地尔硫卓
70％~90 40％~65% ％（口服）
3~4h
70％~80 肝脏灭活后 ％与血浆 由粪便排出 蛋白结合
第三节 钙通道阻滞药
【临床应用】
钙通道阻滞药的临床应用主要是防治心血管系统 疾病，近年也试用于其他系统疾病。 1．高血压 2．心绞痛 3．心律失常 快速性心律失常 4．脑血管疾病 尼莫地平、氟桂嗪等可预防由 蛛网膜下腔出血引起的脑血管痉挛及脑栓 塞。
【不良反应】 钙通道阻滞药相对比较安全，但由于这类药
物的作用广泛，选择性相对较低。不良反应与其
钙通道阻滞、血管扩张以及心肌抑制等作用有关。
其一般不良反应有颜面潮红、头痛、眩晕、恶心、
便秘等。维拉帕米及地尔硫卓严重不良反应有低
血压及心功能抑制等。
钙拮抗药——硝苯地平
药理作用 1.抑制心脏作用 2.对平滑肌的作用 舒张血管，主要舒张动脉，对静脉影响较小。 其他平滑肌：松弛支气管平滑肌，松弛胃肠道、输尿管 及子宫平滑肌 3.抗动脉粥样硬化作用 4.对红细胞和血小板结构与功能的影响 对红细胞的影响：减轻Ca2+超负荷对红细胞的损伤。 对血小板活化的抑制作用。
第一节
四、离子通道的生理功能
离子通道概论
1. 决定细胞的兴奋性、不应性和传导性
2. 介导兴奋-收缩耦联和兴奋分泌耦联
3. 调节血管平滑肌的舒缩活动
4. 参与细胞跨膜信号转导过程
5. 维持细胞正常形态和功能完整性
第二节
作用于离子通道的药物
一、作用于钠通道的药物 作用于钠通道的药物主要是钠通道阻滞药，临床
药理学
第二十一章 离子通道概论 及钙通道阻滞药
Ion channels and Calcium channel blockers
内容提要
1. 离子通道概论
离子通道概念、特性、分类、生理功能。
2. 作用于离子通道的药物
作用于钠通道的药物； 作用于钾通道的药物：钾通道阻滞药及钾通 道开放药。
N P Q R
神经 小脑浦氏细胞 小脑颗粒细胞 神经
注：DHPs：二氢吡啶类；sFTX：合成的蜘蛛毒素；ω-CTX：ω-芋螺毒素； Aga-IVA：一种蜘蛛毒素
第一节
3.钾通道
离子通道概论
钾通道（potassium channel） 是选择性允许K+跨膜通过的离子 通道。
第一节
离子通道概论
3.钾通道 钾通道按其电生理特性不同分为： （1）电压依赖性钾通道，包括外向延迟整流钾通道 IK，瞬时外向钾通道Ito，起博电流If。 （2）钙依赖性钾通道，包括高（BK）、中（IK） 和低（SK）电导钙依赖性钾通道3个亚型。 （3）内向整流钾通道，包括内向整流钾通道 （KIR），ATP敏感的钾通道(KATP)及乙酰 胆碱激活的钾通道（KAch）。
强，生物利用度都较低。其中以氨氯地平为最高，
生物利用度65%～90%。钙通道阻滞药与血浆蛋白
结合率高。几乎所有的钙通道阻滞药都在肝脏被
氧化代谢为无活性或活性明显降低的物质，然后
经肾脏排出。
第三节 钙通道阻滞药
表来自百度文库1-3 三种钙通道阻滞药的药代动力学参数
吸收 维拉帕米 ＞90％ 口服 生物利用 度 20％~35% 产生作用时间 t1/2 分布 消除
少外Ca2+内流量。
第三节 钙通道阻滞药
三、钙通道阻滞药的药理作用及临床应用
【药理作用】 1．对心肌的作用 （1）负性肌力作用 （2）负性频率和负性传导作用
第三节 钙通道阻滞药
三、钙通道阻滞药的药理作用及临床应用 【药理作用】 2．对平滑肌的作用 （1）血管平滑肌：该类药物能明显舒张血管，主要 舒张动脉，对静脉影响较小。动脉中又以冠状 血管较为敏感。脑血管也较敏感，尼莫地平舒 张脑血管作用较强，能增加脑血流量。钙通道 阻滞药也舒张外周血管，解除其痉挛，可用于 治疗外周血管痉挛性疾病。
第一节
1.钠通道
离子通道概论
钠通道（sodium channels）是选择性允许
Na+ 跨膜通过的离子通道，属电压门控离子通道，
其功能是维持细胞膜兴奋性及其传导。在心脏、
神经和肌肉细胞，动作电位始于快钠通道的激活，
钠离子内流引起动作电位的0期去极化。现已克隆
出9种人类钠通道基因。
第一节
离子通道概论
内容提要
3.

钙通道阻滞药
钙通道阻滞药分类； 钙通道阻滞药的作用机制； 钙通道阻滞药的药理作用及临床应用。
教学基本要求
掌握：1.掌握离子通道特性、分类及生理功能。 2.钙通道阻滞药概念、分类、药理作用
及临床应用。 熟悉：钙通道阻滞药的作用机制。 了解：作用于离子通道的药物。
第一节 离子通道概论
钙拮抗药——维拉帕米
药理作用与临床应用 具有一定的负性肌力、负性频率和负性传导的作用，并可 引起冠脉和外周血管扩张。 主要用于治疗室上性和房室结折返引起的心律失常效果好 ，对急性心肌梗死、心肌缺血及洋地黄中毒引起的室性早 搏有效。为阵发性室上性心动过速首选药。
钙拮抗药——尼莫地平
• 扩张外周血管作用较强，用于控制严重的高血压，长期用 药后，全身外周阻力可明显下降。此外，尼莫地平舒张脑 血管作用较强，能增加脑血流量。 • 主要用于高血压和冠心病伴有脑血管病的患者，并可预防 由蛛网膜下腔引起的脑血管痉挛及脑栓塞。
＜1.5min（i.v） 6h 30min（口服）
90％与血 70％肾脏排 浆蛋白结 出；15%胃 合 肠道消除 90％与血 浆蛋白结 合 肝脏代谢 80%原药及 代谢产物由 尿排出
硝苯地平
＞90％ （口服,舌 下）
45％~70%
＜1min（i.v） 5-20min （口服,舌下） ＜3min（i.v） ＞30min(口服)
第三节 钙通道阻滞药
表21-2 三种钙通道阻滞药心血管效应的比较
负性肌力 维拉帕米 硝苯地平 地尔硫卓 ＋ － ＋ 负性频率 ＋＋ － ＋ 冠脉扩张 ＋＋＋ ＋＋＋ ＋＋＋ 外周血管扩张 ＋＋ ＋＋＋ ＋
（注：＋～＋＋＋为作用的强弱，－为无作用）
第三节 钙通道阻滞药
【体内过程】
钙通道阻滞药口服均能吸收，但因首关效应
总结
• • • • • 室上性心动过速首选药——维拉帕米 高血压伴有快速心律失常者最好选用——维拉帕米 治疗脑血管疾病的药物是——尼莫地平 脑动脉痉挛和脑栓塞的预防——尼莫地平、氟桂利嗪。 变异型心绞痛——硝苯地平。
第一节
二、离子通道的特性
离子通道概论
1.离子选择性
某一种离子只能通过与其相应的通道跨膜扩散。 2.门控特性 离子通道一般都具有相应的闸门，通道闸门的 开启和关闭过程称为门控（gating）。
第一节
三、离子通道的分类
离子通道概论
1. 电压门控离子通道（voltage gated channels） 2. 配体门控离子通道（ligand gatedion channels） 3. 机械门控离子通道 （mechanically gatedion channels）
常用的有局部麻醉药，抗癫痫药和I类抗心律失常
药。临床上使用的I类抗心律失常药为一类重要的
作用于钠通道的抗心律失常药。
第二节
作用于离子通道的药物
二、作用于钾通道的药物
1. 钾通道阻滞药（potassium channel blockers, PCBs） 2. 钾通道开放药 （potassium channel openers, PCOs）
离子通道（ion channels）是细胞膜中的跨膜
蛋白质分子，在脂质双分子层膜上构成具有高度
选择性的亲水性孔道，对某些离子能选择通透，
其功能是细胞生物电活动的基础。
第一节 离子通道概论
一、离子通道研究简史
•1949年Cole和 Marmont设计了电压钳技术。 •1955年，Hodgkin和Keens提出了“通道”的概念。 •1976年Neher和Sakmann建立了膜片钳技术 •1991年，膜片钳技术的创始人荣获诺贝尔生物学奖。
第三节 钙通道阻滞药
【临床应用】
5. 其他 钙通道阻滞药用于外周血管痉挛性疾 病，硝苯地平和地尔硫卓可改善大多数雷 诺病患者的症状。还用于预防动脉粥样硬 化的发生。此外，钙通道阻滞药还可用于 支气管哮喘、偏头痛等。现证实维拉帕米 可减缓肿瘤细胞对抗肿瘤药物的耐药性， 临床上用做肿瘤耐药性逆转剂。
第三节 钙通道阻滞药