制剂新技术

美辛等 4、使液体药物固化便于应用和贮存：如油类、脂溶性维生素等； 5、减少复方药物的配伍变化：如阿司匹林与扑尔敏配伍，使阿司匹林
易水解 6、缓释或控释药物 7、使药物浓集于靶区 8、可将活细胞或生物活性物质包囊
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三、囊芯物与囊材 (一) 囊芯物 core material 包括
主药 提高微囊化质量而加入的附加剂 稳定剂
Ò 液中干燥法的干燥工艺有两个基本过程
溶剂萃取过程(两液相之间)
溶剂蒸发过程(两液和气相之间)
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Ò 液中干燥法按操作可分为
连续干燥法 间歇干燥法
应用O/W型、W/O型和O/O型乳状液 (如乙腈/液状石蜡、丙酮/液状石蜡等)
复乳法
应用W/O/W型或O/W/O型乳状液
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Ò 液中干燥法的基本过程：先制备囊材溶液，乳化后囊 材溶液处于乳状液中的分散相，与连续相不易混溶， 但囊材溶剂对连续相应有一定的溶解度，否则，萃取 过程无法实现。
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Ò 复凝聚法的基本过程 阿拉伯胶(带负电荷)
囊材 明胶(pH在等电点以上带负电荷，在等电点以下带正电荷)
Ò 药物先与阿拉伯胶相混合，制成混悬液或乳剂，负电荷胶体 为连续相，药物(芯材)为分散相，在40-60℃温度下与等量明 胶溶液混合(此时明胶带负电荷或基本上带负电荷)
Ò 然后用稀酸调节pH4.5以下使明胶全部带正电荷与带负电荷 的阿拉伯胶凝聚，使药物被包裹。
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3、合成高分子囊材 非生物降解 可生物降解
(1)非生物降解囊材 ①不受pH值影响的囊材：聚酰胺、硅橡胶 ②在一定pH条件下溶解的囊材 聚丙烯酸树脂
聚乙烯醇
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(2)可生物降解囊材 聚碳酯
特点 无毒
聚氨基酸
成膜性好
聚乳酸(PLA)
化学稳定性高
丙交酯乙交酯共聚物(PLGA)
一定的降解、溶蚀特性
聚乳酯-聚乙二醇嵌段共聚物(PLA-PEG)可用于注射
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一、微囊 1、掌握微囊的概念 2、了解微囊的特点 3、了解常用囊材 4、掌握单凝聚法、复凝聚法基本原理和工艺方法 5、了解微囊化其它方法 6、了解微囊的质量评价方法 7、了解微囊中药物释放的机理及影响因素
二、包合技术 1、掌握包合物的概念； 2、了解包合材料和包合方法 3、掌握环糊精的类型及其应用 4、掌握环糊精包合物的制备方法 5、了解环糊精包合物的验证方法
微球(microsphere)
药物溶解和(或)分散在高分子材料基质中，形成 基质型(matrix type)微小的球状实体的固体骨 架物
微囊和微球的粒径属微米级 粒径在纳米级的分别称为纳米囊和纳米球
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二、药物微囊化的特点 1、掩盖药物的不良气味及口味：如鱼肝油、氯贝丁酯、生物碱等 2、提高药物稳定性：如胡萝卜素、阿司匹林、薄荷脑等 3、防止药物在胃内失活或减少对胃的刺激：如尿激酶、红霉素、吲哚
ε-丙交酯与乙内酯共聚物
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Ò 聚酯类是目前应用最为广泛的生物降解高分子，基本 上都是羟基酸或其内酯的聚合物。
Ò 常用的羟基酸是乳酸(lactic acid)和羟基乙酸(glycolic acid)
Ò 聚酯特性常用热分析法测定，主要参数是玻璃化温度 Tg和晶体熔点Tc(当聚合物有一定程度结晶性时)。热 分析可了解载药微囊结构及其变化。
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Ò 与明胶发生复凝聚作用，带负电荷的 天然植物胶：桃胶、果胶、杏胶、海藻酸等； 合成纤维素：CMC、CAP
Ò 可作复合材料的还有 海藻酸盐与聚赖氨酸(或壳聚糖) 白蛋白与海藻酸(或阿拉伯胶)
§复凝聚法的工艺流程
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3、有机溶剂挥发法
Ò 此法亦称液中干燥法(in-liquid drying) 将药物均匀混悬或乳化于溶有囊 材的有机溶剂中 将混合液加热挥散有机溶剂 囊材沉积而形成微囊
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2、 滴入冻凝法(droping congealing) Ò 将芯料分散于含有囊材的溶液中，将所得混合液以小滴形
式骤然导入一种非溶剂或囊材的冻凝液，囊膜在小滴周围 冻凝，即成微囊。随后可用适当干燥技术将溶剂或非溶剂 除去。 Ò 另一方法是将芯料均匀分散(或乳化)在室温以下能冻凝的 囊材溶液中(如囊材用明胶，则以液状石蜡或植物油作冻凝 液)，高速搅拌，即分散成圆球状小粒，经筛选后，大粒加 热熔化后，再重复上述操作，最后得到均一的微囊。
Ò 连续干燥法及间歇干燥法中，如所用的囊材溶剂亦能 溶解药物，则制得的是微球，否则得到的是微囊，复 乳法制得的是微囊。
Ò 连续干燥法的基本工艺流程：
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4、溶剂-非溶剂法(solvent-nonsolvent) Ò 此法是在囊材溶液中加入一种对囊材不溶的溶剂(非溶
剂)，引起相分离，而将药物包裹成囊的方法。 Ò 药物可以是固态或液态，但必须对溶剂和非溶剂均不溶
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三、固体分散技术 1、掌握固体分散物的概念 2、掌握固体分散物的载体材料 3、掌握固体分散体制备方法 4、掌握固体分散体速释与缓释原理 5、掌握固体分散体的类型 6、了解固体分散物的验证
一、概念 微囊(microcapsule) 利用天然的或合成高分子材料或共聚物(囊材)作
囊膜壁壳，将固体或液体药物(囊芯物)包裹而成 药库的微型胶囊 外观:粒状或圆球形 直径:5~400μm
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2、半合成高分子囊材 作囊材的半合成高分子材料多系纤维素衍生物，其特点
是毒性小、粘度大、成盐后溶解度大。 (1)羧甲基纤维素盐 如羧甲基纤维素钠(CMC-Na)常与明
胶配合作复合囊材，一般分别配1~5g/L CMC-Na及 30g/L明胶，再按体积比2:1混合。 (2)醋酸纤维素酞酸酯(CAP) 在强酸中不溶，可溶于pH>6 的水溶液中，用作囊材时可单独使用，用量一般在 30g/L左右，也可与明胶配合使用。
稀释剂 控制释放速度的阻滞剂、促进剂 改善囊膜可塑性的增塑剂
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(二) 囊材 coating material 用于包囊所需的材料称为囊材 天然高分子囊材
类型
半合成高分子囊材
合成高分子囊材
对囊材的要求： ①性质稳定； ②有适宜的释药速度； ③无毒、无刺激； ④能与药物配伍，不影响药物的药理作用及含量测定； ⑤有一定强度和可塑性，能完全包封囊芯物； ⑥具有符合要求的粘度、渗透性、亲水性、溶解性等特性。
材在乳浊液状态发生交联，经处理得到聚乙烯醇(或明 胶)的球形微囊，然后将微囊浸泡在药物的水溶液中， 使其吸收，待水分干燥后，即得含有药物的微囊。 Ò 此法工艺简单，成型容易，其粒径在50μm以下。 Ò 由于囊材是水溶性的，交联后能被水溶胀，因此，凡 是水溶性的固体药物均可采用。但由于辐射条件所限 ，不易推广使用。
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1、天然高分子囊材
最常用的囊材 性质稳定、无毒、成膜性好。 (1)明胶 用于制备微囊的用量为20~100g/L。 (2)阿拉伯胶 一般常与明胶等量配合使用，作囊材的用
量为20~100g/L，亦可与白蛋白配合作复合材料。 (3)海藻酸盐 因海藻酸钙不溶于水，故海藻酸钠可用
CaCl2固化成囊，亦可与甲壳素或聚赖氨酸合用作复合 材料。 (4)壳聚糖 具有优良的生物降解性和成膜性，在体内可 溶胀形成水凝胶，能被溶菌酶等酶解。
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(一)微囊的形态、结构与粒径 Ò 通常单、复凝聚法与辐射交联法所制得的微囊是球形镶
嵌型，且是多个囊心物微粒分散于球体内。 Ò 物理机械法、界面缩合法、溶剂—非溶剂法以及复乳包
囊法所得的微囊是球形膜壳型，其中物理机械法所得的 微囊可以含多囊心物或单囊心物，但界面缩合法只能制 得单囊心物微囊。 Ò 微囊具有一定的可塑性和弹性。
浴固化制备微囊的方法。
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(三)化学法
Ò 利用药物在溶液中单体或高分子通过聚合反应或缩合 反应，产生囊膜制成微囊的方法
1、界面缩聚法(interface polycondensation) Ò 亦称界面聚合法 Ò 在分散相(水相)与连续相(有机相)的界面上发生单体的
缩聚反应。
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2 、辐射化学法 Ò 系用聚乙烯醇(或明胶)为囊材，以γ射线照射，使囊
(>600μm)的包制微囊，多用于制备能控制释放药物的含 药小珠。 Ò 通常先用结晶蔗糖制小粒为核心，然后将药物分次包在 小珠上，最后再将聚合物溶解于适宜有机溶剂中，作为 保护层包在含药小珠的表面形成微囊。
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5、空气悬浮法(are suspension) Ò 亦称为流化床包衣法(fluidized bed coating)，系利用垂
解，也不起反应。
5、改变温度法 Ò 本法不加凝聚剂，而通过控制温度成囊。 Ò 如EC作囊材时，可先在高温溶解，后降温成囊。 Ò 使用聚异丁烯(PIB)作稳定剂可减少微囊间的粘连
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Ò 改变温度法的基本过程：用PIB与EC、环已烷组成三元系 统，在80℃溶解成均匀溶液，缓缓冷至45℃，再迅速冷至 25℃，EC可凝聚成囊。
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3、 喷雾冻凝法(spray congealing) Ò 将芯料分散于熔融的囊材中，然后将此混合物喷雾于冷
气流中，则使囊膜凝固而成微囊。 Ò 凡蜡类、脂肪酸和脂肪醇等，在室温为固体，但在较高
温度能熔融的囊材，均可采用喷雾冻凝法。
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4、 包衣锅包囊法(pan coating) Ò 此法与一般片剂包衣工艺基本相似，适用于较大粒子
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(3)乙基纤维(EC) 化学稳定性高，适用于多种药物的微囊 化，不溶于水、甘油和丙二醇，可溶于乙醇，遇强酸易 水解，故对强酸性药物不适宜。
(4)甲基纤维(MC) 用作囊材的用量为10~30g/L，亦可与明 胶、CMC-Na、聚维酮(PVP)等配合作复合囊材。
(5)羟丙甲纤维素(HPMC) 能溶于冷水成为粘性溶液，长 期贮存稳定，有表面活性。
或将药物分散在含有纤维素衍生物的与水混溶的有机溶剂 中，后加无机盐类的浓溶液，使囊材凝聚成囊膜而形成 微囊。
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2、复凝聚法(complex coacervation) Ò 利用两种聚合物在不同pH时电荷的变化(生成相反的电荷
)引起相分离-凝聚 Ò 经典的微囊化法，操作简便，容易掌握 Ò 适合于难溶性药物的微囊化。
Ò 以改变温度法用EC将VitC微囊时，几种分散剂(浓度为3%) 的防止粘连的效率：丁基橡胶>PIB>>聚乙烯>>空白(不加 分散剂)；而释药速率PIB<聚乙烯<空白<<丁基橡胶。
Ò PIB的最佳用量随其平分量Mav不同而不同，常为3~7%浓 度范围内。
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6、盐析法 Ò 聚合物溶解在丙酮中，加入饱和电解质或非电解质饱和
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四、制备技术
物理化学法 物理机械法 化学法
选择根据 药物和囊材的性质 微囊的粒径 释放性 靶向性要求
(一)物理化学法
Ò 亦称相分离法(phase separation)
Ò 微囊化步骤 囊芯物的分散
囊芯与囊材的混合物 (乳状或混悬 状)中，加入另一种物质(无机盐或 非溶剂或采用其他手段)，用以降低 囊材的溶解度，使囊材从溶液中凝 聚出来而沉积在芯料的表面，形成 囊膜，囊膜硬化后，完成微囊化的 过程
直强气流使囊心物悬浮在包衣室中，囊材溶液通过喷嘴喷 射于囊心物表面，使囊心物悬浮的热气流将溶剂挥干，囊 心物表面便形成囊材薄膜而得微囊。 Ò 本法所得微囊的粒径一般在35~5000μm范围。
6、多孔离心法(multiorifice-centrifugal process) Ò 利用离心力使囊心物高速穿过囊材的液态膜，再进入固化
的PVA水溶液，制成O/W乳剂后加入足量的水，丙酮扩散 到水相中诱导形成。 7、脱溶剂化法 Ò MC或EC溶于乙醚中，其中含吐温80和药物，搅拌下加入 水使聚合物脱溶剂后形成。
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(二) 物理机械法 1、喷雾干燥法(spray drying) Ò 将芯料分散于囊材的溶液中，将此混合物用气流雾化
，使溶解囊材的溶剂迅速蒸发而使囊膜凝固，将芯料 包裹而成微囊。 Ò 此法制成的微囊，近圆形结构，直径为5~600µm。成品 质地疏松，配料时主药含量超过20％时，则成品难以 达到足够的保留量。
囊材的加入
囊材的沉积
囊材的固化
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1、单凝聚法(simple coacervation) ① 基本原理
②工艺流程
将一种凝聚剂(强亲水性电解质或非电解质，如硫酸钠、硫 酸铵、乙醇、丙醇等)加入某种水溶性囊材的溶液中(其 中已乳化或混悬芯料)
由于大量的水份与凝聚剂结合，使体系中囊材的溶解度降 低而凝聚出来，最后形成微囊；
Ò 口服微囊的粒径应小于200μm。
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1、囊心物的大小 Ò 要求微囊粒微约为10μm时，囊心物粒径应达1~2 μm Ò 要求微囊粒微约为50μm时，囊心物粒径应达在6μm以下