免疫耐受概述、诱导条件、形成、机制及建立
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免疫耐受概述、诱导条 件、形成、机制及建立
主要内容
(一)免疫耐受的概述 (二)免疫耐受的诱导条件和形成 机制 (三)免疫耐受的建立、维持和终止
（一）免疫耐受的概述
免疫耐受：是指机体免疫系统接触后所表现 的特异性免疫无应答或低应答现象。
即抗原不能有效激活T、B淋巴细胞，完成免 疫应答，产生免疫效应。负免疫应答
不完全耐受/耐受分离：机体仅源自文库现T 细胞或B细胞耐受。
T细胞耐受与Ｂ细胞耐受的比较
Ｔ细胞耐受
耐受形成
较易
耐受诱导期 较短（１～２天）
耐受维持时间 较长（～１５０天）
耐受原种类 ＴＤ抗原
ＴＤ抗原 高剂量 可耐受
低计量 可耐受
ＴＩ抗原 高剂量 不耐受
低计量 不耐受
主要耐受机制 中枢 克隆清除
外周 缺乏共刺激分子
免疫耐受 需要
有 + +
无或弱 保护自身
耐受原(tolerogen):诱导耐受形成的 抗原。
同一抗原物质在不同情况下可为耐受 原或免疫原，主要取决于抗原的理化 性状及剂量，免疫途径和被免疫个体 的遗传背景等。
完全耐受（complete immunotolerance）：机体同时发生T、 B细胞耐受。
低剂量 T细胞耐受（低带耐受）
3）抗原免疫途径
静脉注射/口服>腹腔注射>皮下/肌肉注射
4）其他因素 用佐剂：刺激辅助性T细胞，促进引起免疫应答 无佐剂：无免疫原性或耐受原性，促进引起免
疫耐受
机体因素
* 免疫系统的成熟程度（年龄）
胚胎期＞ 新生期＞ 成年期
* 动物的种属和品系（遗传）
大鼠、小鼠 ＞ 兔、有蹄类、灵长类
不同水平的免疫调节
基因水平：MHC分子，非MHC分子 分子水平：抗原、抗体、IC、补体、细胞因子 细胞水平： APC细胞、 T/B细胞、NK细胞、调
节性受体 独特型网络：独特型和抗独特型 整体水平：神经-内分泌-免疫系统 群体水平： TCR/BCR多样性、MHC多态性
分子水平的免疫调节
胚胎期和新生期个体的淋巴细胞接触
（自身）抗原
相应自身反应性淋
巴细胞克隆被抑制为禁忌细胞
（forbidden clone）或发生凋亡
成年个体建立自身耐受（仅对外来抗原
产生应答）
Ｎossal，Ｂ细胞克隆流产（clonal abortion）学说：
骨髓Ｂ细胞发育早期，若前Ｂ细胞在发育为Ｂ 细胞之前接触抗原，则Ｂ细胞发育即终止，导 致Ｂ细胞中枢耐受。
封闭抗原
受体交联
三、补体与免疫调节
补体活化的调节 补体活性片段自发灭活 补体调节蛋白
补体活化片段介导免疫调节 调理吞噬、免疫黏附
四、细胞因子与免疫调节
细胞因子调控免疫细胞发生和发育 细胞因子的双向免疫调节
正调节 负调节 调控Th细胞分化和免疫应答类型 机体对细胞因子表达的调控 细胞因子信号转导抑制因子（ＳＯＣＳ）
* 机体生理状态 用免疫抑制剂破坏成熟淋巴细胞，造成类似新生期免
疫不成熟状态，有利于诱导免疫耐受。
２、形成机制
* 中枢免疫耐受
胚胎期免疫系统未成熟的T、B细胞在 中枢性免疫器官接触抗原所形成的免疫 耐受。
* 外周免疫耐受
成熟的T、B细胞在外周淋巴器官接触 抗原所形成的免疫耐受。
中枢免疫耐受：克隆清除 （ Clonal deletion）
克隆失能 (clonal anergy) 共刺激信号缺乏 启动凋亡信号导致克隆凋亡 独特型网络调节
（三）免疫耐受的建立、维持和终 止
免疫耐受的建立和维持
首要条件：耐受原持续存在 机体因素：胚胎期或新生期,联合应用免疫抑
制剂
免疫耐受的终止
耐受原被清除 设计新型分子疫苗
免疫调节
（immune regulation）
免疫细胞发育缺损 或增殖分化障碍 先天免疫缺陷，应 用Ｘ线，免疫抑 制药物等 无
（二）免疫耐受的诱导条件和形 成机制
１、诱导条件：抗原因素
1） 抗原的结构和性质
耐受原：小分子、可溶性、单体 免疫原：大分子、颗粒性、聚合体
2）抗原剂量
T I 抗原：高剂量 B细胞耐受 TD抗原：高剂量 T、B细胞耐受（高带耐受）
Ｖitetta，BCR抑制学说：
未成熟Ｂ细胞表面mIgM接触抗原可启动细胞 内抑制信号，抑制mIgM继续表达，使抗原特 异性Ｂ细胞虽未死亡，但不再对相应抗原产生 应答，形成克隆失能。
失能的Ｂ细胞对丝裂原刺激仍可产生应答。
外周免疫耐受: 克隆忽略 (clonal ignorance)
信号转导通路关闭
免疫特异性、获得性、记忆性 分天然免疫耐受和获得性免疫耐受
免 疫 耐 受 的 研 究 简 史
1945年，Owen
Medawar胚胎诱导耐受实验（1953年）
免
免疫原
疫 正
4-6周
应
答
免
耐受原
疫
负
4-6周
应
答
免疫原
免疫反应
7-14天
+++
耐受原
7-14天
-
免疫正应答和免疫耐受的异同
免疫正应答 抗原刺激 需要 潜伏期 有 抗原特异性 + 免疫记忆 + 免疫反应 强 效 应 排斥异己
免疫调节包括正负反馈两个方面，是 由多因子参与的十分复杂的免疫生物学 过程，任何一个环节的不正常均可引起 全身或局部免疫应答的异常，最终导致 过敏、自身免疫病、肿瘤等疾病。
免疫干预
免疫干预(immune intervention):对生理 和病理性应答的人为介入。
对免疫调节的认识构成人工干预的理论依 据。
一、抗原的调节作用
抗原的化学性质不同，所诱导的免疫应答 类型也不同：
蛋白质 多糖及脂类抗原 核酸
抗原剂量、进入途径和理化性质也改变免 疫应答的性质和强度
二、抗 体 的 调 节 作 用
封闭抗原 介导抑制性受体交联
抗体封闭抗原的作用
可溶性抗体可通过结合抗原表位而封闭抗原,阻止 BCR对抗原的识别和结合，抑制体液免疫应答。
独特型-抗独特型抗体网络
独 特 位 （ idiotope ） ： 存 在 于 Ig 、 TCR 、 BCR分子中，与同一个体内其他Ig、TCR、 BCR分子不同的表位。 独特型（idiotype,Id）：同一分子所有独特位 的集合，可诱导机体产生相应的抗独特型抗 体（anti-idiotype Ab）。
致克隆失能
Ｂ细胞耐受
较难 较长（约７０天） 较短（～５０天） ＴＤ和ＴＩ抗原
可耐受 不耐受 可耐受 不耐受 克隆流产 抑制ＳＩgＭ表达 致克隆失能
免疫耐受与免疫抑制的区别
免疫耐受
免疫抑制
直接原因 发生机制
特异性
特异性免疫细胞被排除 或不能被活化 免疫系统未成熟，免疫力 减弱，抗原性状改变而 诱生 针对特异抗原
主要内容
(一)免疫耐受的概述 (二)免疫耐受的诱导条件和形成 机制 (三)免疫耐受的建立、维持和终止
（一）免疫耐受的概述
免疫耐受：是指机体免疫系统接触后所表现 的特异性免疫无应答或低应答现象。
即抗原不能有效激活T、B淋巴细胞，完成免 疫应答，产生免疫效应。负免疫应答
不完全耐受/耐受分离：机体仅源自文库现T 细胞或B细胞耐受。
T细胞耐受与Ｂ细胞耐受的比较
Ｔ细胞耐受
耐受形成
较易
耐受诱导期 较短（１～２天）
耐受维持时间 较长（～１５０天）
耐受原种类 ＴＤ抗原
ＴＤ抗原 高剂量 可耐受
低计量 可耐受
ＴＩ抗原 高剂量 不耐受
低计量 不耐受
主要耐受机制 中枢 克隆清除
外周 缺乏共刺激分子
免疫耐受 需要
有 + +
无或弱 保护自身
耐受原(tolerogen):诱导耐受形成的 抗原。
同一抗原物质在不同情况下可为耐受 原或免疫原，主要取决于抗原的理化 性状及剂量，免疫途径和被免疫个体 的遗传背景等。
完全耐受（complete immunotolerance）：机体同时发生T、 B细胞耐受。
低剂量 T细胞耐受（低带耐受）
3）抗原免疫途径
静脉注射/口服>腹腔注射>皮下/肌肉注射
4）其他因素 用佐剂：刺激辅助性T细胞，促进引起免疫应答 无佐剂：无免疫原性或耐受原性，促进引起免
疫耐受
机体因素
* 免疫系统的成熟程度（年龄）
胚胎期＞ 新生期＞ 成年期
* 动物的种属和品系（遗传）
大鼠、小鼠 ＞ 兔、有蹄类、灵长类
不同水平的免疫调节
基因水平：MHC分子，非MHC分子 分子水平：抗原、抗体、IC、补体、细胞因子 细胞水平： APC细胞、 T/B细胞、NK细胞、调
节性受体 独特型网络：独特型和抗独特型 整体水平：神经-内分泌-免疫系统 群体水平： TCR/BCR多样性、MHC多态性
分子水平的免疫调节
胚胎期和新生期个体的淋巴细胞接触
（自身）抗原
相应自身反应性淋
巴细胞克隆被抑制为禁忌细胞
（forbidden clone）或发生凋亡
成年个体建立自身耐受（仅对外来抗原
产生应答）
Ｎossal，Ｂ细胞克隆流产（clonal abortion）学说：
骨髓Ｂ细胞发育早期，若前Ｂ细胞在发育为Ｂ 细胞之前接触抗原，则Ｂ细胞发育即终止，导 致Ｂ细胞中枢耐受。
封闭抗原
受体交联
三、补体与免疫调节
补体活化的调节 补体活性片段自发灭活 补体调节蛋白
补体活化片段介导免疫调节 调理吞噬、免疫黏附
四、细胞因子与免疫调节
细胞因子调控免疫细胞发生和发育 细胞因子的双向免疫调节
正调节 负调节 调控Th细胞分化和免疫应答类型 机体对细胞因子表达的调控 细胞因子信号转导抑制因子（ＳＯＣＳ）
* 机体生理状态 用免疫抑制剂破坏成熟淋巴细胞，造成类似新生期免
疫不成熟状态，有利于诱导免疫耐受。
２、形成机制
* 中枢免疫耐受
胚胎期免疫系统未成熟的T、B细胞在 中枢性免疫器官接触抗原所形成的免疫 耐受。
* 外周免疫耐受
成熟的T、B细胞在外周淋巴器官接触 抗原所形成的免疫耐受。
中枢免疫耐受：克隆清除 （ Clonal deletion）
克隆失能 (clonal anergy) 共刺激信号缺乏 启动凋亡信号导致克隆凋亡 独特型网络调节
（三）免疫耐受的建立、维持和终 止
免疫耐受的建立和维持
首要条件：耐受原持续存在 机体因素：胚胎期或新生期,联合应用免疫抑
制剂
免疫耐受的终止
耐受原被清除 设计新型分子疫苗
免疫调节
（immune regulation）
免疫细胞发育缺损 或增殖分化障碍 先天免疫缺陷，应 用Ｘ线，免疫抑 制药物等 无
（二）免疫耐受的诱导条件和形 成机制
１、诱导条件：抗原因素
1） 抗原的结构和性质
耐受原：小分子、可溶性、单体 免疫原：大分子、颗粒性、聚合体
2）抗原剂量
T I 抗原：高剂量 B细胞耐受 TD抗原：高剂量 T、B细胞耐受（高带耐受）
Ｖitetta，BCR抑制学说：
未成熟Ｂ细胞表面mIgM接触抗原可启动细胞 内抑制信号，抑制mIgM继续表达，使抗原特 异性Ｂ细胞虽未死亡，但不再对相应抗原产生 应答，形成克隆失能。
失能的Ｂ细胞对丝裂原刺激仍可产生应答。
外周免疫耐受: 克隆忽略 (clonal ignorance)
信号转导通路关闭
免疫特异性、获得性、记忆性 分天然免疫耐受和获得性免疫耐受
免 疫 耐 受 的 研 究 简 史
1945年，Owen
Medawar胚胎诱导耐受实验（1953年）
免
免疫原
疫 正
4-6周
应
答
免
耐受原
疫
负
4-6周
应
答
免疫原
免疫反应
7-14天
+++
耐受原
7-14天
-
免疫正应答和免疫耐受的异同
免疫正应答 抗原刺激 需要 潜伏期 有 抗原特异性 + 免疫记忆 + 免疫反应 强 效 应 排斥异己
免疫调节包括正负反馈两个方面，是 由多因子参与的十分复杂的免疫生物学 过程，任何一个环节的不正常均可引起 全身或局部免疫应答的异常，最终导致 过敏、自身免疫病、肿瘤等疾病。
免疫干预
免疫干预(immune intervention):对生理 和病理性应答的人为介入。
对免疫调节的认识构成人工干预的理论依 据。
一、抗原的调节作用
抗原的化学性质不同，所诱导的免疫应答 类型也不同：
蛋白质 多糖及脂类抗原 核酸
抗原剂量、进入途径和理化性质也改变免 疫应答的性质和强度
二、抗 体 的 调 节 作 用
封闭抗原 介导抑制性受体交联
抗体封闭抗原的作用
可溶性抗体可通过结合抗原表位而封闭抗原,阻止 BCR对抗原的识别和结合，抑制体液免疫应答。
独特型-抗独特型抗体网络
独 特 位 （ idiotope ） ： 存 在 于 Ig 、 TCR 、 BCR分子中，与同一个体内其他Ig、TCR、 BCR分子不同的表位。 独特型（idiotype,Id）：同一分子所有独特位 的集合，可诱导机体产生相应的抗独特型抗 体（anti-idiotype Ab）。
致克隆失能
Ｂ细胞耐受
较难 较长（约７０天） 较短（～５０天） ＴＤ和ＴＩ抗原
可耐受 不耐受 可耐受 不耐受 克隆流产 抑制ＳＩgＭ表达 致克隆失能
免疫耐受与免疫抑制的区别
免疫耐受
免疫抑制
直接原因 发生机制
特异性
特异性免疫细胞被排除 或不能被活化 免疫系统未成熟，免疫力 减弱，抗原性状改变而 诱生 针对特异抗原