维生素D及其类似物在慢性肾脏病患者中应用的中国实践方案(2019完整版)

维生素D及其类似物在慢性肾脏病患者中应用的中国实践

方案（2019完整版）

摘要

维生素D及其类似物的不足/缺乏在我国普通人群和慢性肾脏病（CKD）患者中广泛存在，维生素D及其类似物亦广泛应用于CKD患者治疗。尽管多个国内外临床实践指南或专家共识对维生素D及其类似物合理应用做出了规范，但多为针对某一疾病或并发症，缺乏针对CKD患者维生素D及其类似物的整体指导建议。并且，基于循证医学证据的临床实践指南中，对维生素D及其类似物的药理作用阐述不足，对如何依据CKD患者不同病理生理状态合理选择维生素D及其类似物进行个体化治疗的指导不足。因此，本方案针对CKD诊疗实践中的常见问题，系统介绍了维生素D及其类似物的来源、代谢与分类、药理机制、适应范围、临床检测与管理目标、不同病理生理状态下临床用药选择和治疗方案以及不良反应与注意事项。旨在指导临床医生在CKD诊疗过程中，合理应用维生素D及其类似物，提高临床诊疗水平。并且，随着更多国内外相关研究证据的呈现，本方案将在未来重新修订。

慢性肾脏病（chronic kidney disease，CKD）的防治是全球性公共卫生问题。2010年我国CKD患病率10.8%，约1.2亿患者[1]。我国人群中维生素D缺乏症普遍存在，中国营养与健康调查数据显示，维生素D缺

乏（25羟维生素D<50 nmol/L）患病率，儿童青少年男性50.0%，女性56.5%[2]；60岁以上人群男性34.1%，女性44.0%[3]。维生素D不足或缺乏与CKD高发病率相关。大多数CKD患者合并维生素D不足（25羟维生素D<75 nmol/L），几乎所有的继发性甲状旁腺功能亢进症（SHPT）患者存在维生素D不足[4]。中国南方CKD合并维生素D不足患病率，1~2期CKD患者92.3%[5]，3~5期CKD患者96.7%[6]；我国2型糖尿病患者中维生素D不足患病率，男性56.5%，女性76.1%，是糖尿病肾病的独立危险因素[7]。

维生素D及其类似物包括普通维生素D[植物源性麦角钙化醇（维生素D2）和动物源性胆钙化醇（维生素D3）]和活化维生素D{25羟维生素D3[25（OH）D3]、1α-羟维生素D2[1α-（OH）D2]、1α-羟维生素D3[1α-（OH）D3]、1，25-二羟维生素D3[1，25（OH）2D3]及19-去甲-1，25-二羟维生素D2[19-nor-1，25（OH）2D2]、1，25-二羟22-奥沙维生素D3[1，25（OH）2OXA D3]等}。维生素D经典的药理作用是作用于骨骼、肠道、肾脏和甲状旁腺等细胞维生素D受体（VDR），调节钙平衡和骨代谢，并具有协调神经肌肉、调节免疫功能及细胞增殖和分化等多种生物学作用[4]；临床上广泛用于低钙血症、维生素D依赖性佝偻病、骨质疏松、SHPT，以及防治自身免疫病、心血管疾病及肿瘤等慢性疾病，特别在CKD患者应用广泛[8,9,10,11,12,13]。但维生素D应用不当亦可带来诸多不良反应，包括维生素D中毒、高钙血症及其引起的眩晕、恶心、呕吐、便秘、肌无力、骨痛等，以及全身血管钙化、肾和关节等软组织钙沉积，并可导致血

压升高、肾衰竭及小儿生长发育停止。因此，维生素D的合理使用非常重要。

本方案针对CKD诊疗实践中常见问题，系统介绍了维生素D及其类似物的来源、代谢与分类、药理机制、适应范围、临床检测与管理目标、临床用药方案及不良反应与注意事项。本方案由国内肾脏病和血液净化领域的专家共同合作完成。专家们借鉴国内外相关指南和文献，并基于个人临床经验和观点，经过反复讨论达成共识。需特别指出的是，在许多方面缺乏确凿证据，特别是国内相关研究还亟待深入的情况下，随着更多国内外相关研究证据的呈现，本方案将在未来重新修订。制定本方案旨在指导临床医生在CKD诊疗过程中，正确认识和合理使用维生素D及其类似物，提高CKD临床诊疗水平。

维生素D的来源与代谢

●人体内80%~90%维生素D来源于自身合成，10%~20%来源于食物中的普通维生素D。

●普通维生素D经肝脏、肾脏代谢活化成1，25（OH）2D3才具有生物学活性。

●1，25（OH）2D3通过维生素D核受体（nVDR）和维生素D膜受体（mVDR）发挥生物学作用。

人体内80%~90%维生素D来源于皮下组织中7-脱氢胆固醇，经皮肤在

阳光紫外线β照射合成维生素D3；另外10%~20%维生素D来源于食物中的普通维生素D（维生素D2和维生素D3）。皮肤生成的维生素D3与血浆中维生素D结合蛋白（VDBP）结合转运至肝脏；食物中的维生素D2和维生素D3主要在空肠和回肠吸收，由淋巴系统运送至肝脏。在肝脏25羟化酶作用下，分别生成25（OH）D2和25（OH）D3；通过结合VDBP转运至肾脏，经近曲肾小管上皮细胞线粒体中的1α羟化酶和24羟化酶的作用，生成具有活性的1，25（OH）2D和24，25（OH）2D，但1，25（OH）2D的生物活性显著高于24，25（OH）2D。1，25（OH）2D和24，25（OH）2D通过与血液VDBP结合转运至靶器官，与靶器官细胞的VDR结合，调控靶基因转录发挥生物学作用。

VDR广泛分布于人体内的肠道上皮细胞、甲状旁腺细胞、肾小管细胞、成骨细胞及中枢神经系统和免疫系统的多种细胞[14]。VDR是甾体激素受体，属类固醇激素/甲状腺激素受体家族成员，可分为核受体（nVDR）和膜受体（mVDR）；其中nVDR途径是活性维生素D的主要作用形式。活性维生素D结合并激活nVDR，nVDR与视黄醛X受体（RXR）形成nVDR-RXR异二聚体，与靶基因启动子序列中的维生素D反应元件区结合，调控信使RNA转录和相应蛋白表达，发挥对应的生理功能[15]。此外，活性维生素D结合mVDR，启动非基因组机制，通过激活第二信使引起一系列快速生物学效应，由于不依赖基因转录，该作用发生迅速但不持久。

1，25（OH）2D3生物活性最强，是25（OH）D3的100~200倍。1，25（OH）2D3主要在肝脏代谢，经24位羧基化并氧化后降解，经胆道排出。

维生素D及其类似物的分类

●普通维生素D包括维生素D2和维生素D3。

●活化维生素D主要包括25（OH）D3、1α-（OH）D2、1α-（OH）D3、1，25（OH）2D3及19-nor-1，25（OH）2D2、1，25（OH）2OXA D3等。其中1，25（OH）2D3为非选择性VDR激动剂；19-nor-1，25（OH）2D2和1，25（OH）2OXA D3为选择性VDR激动剂。

●25（OH）D3、1α-（OH）D2、1α-（OH）D3及1，25（OH）2D3对肠道黏膜细胞和甲状旁腺细胞的VDR亲和力无明显差别；选择性维生素D受体激动剂（VDRA）对甲状旁腺细胞的VDR亲和力强于肠道黏膜细胞，肠道钙转运作用相对较低，高钙血症的发生率低。

维生素D及其类似物作为一种类固醇激素，包括普通维生素D和活化维生素D。活性维生素D（骨化三醇及其类似物）又称VDRA，按其对不同器官VDR的亲和力差异，分为选择性和非选择性VDRA。

一、普通维生素D

包括维生素D2（麦角钙化醇）和维生素D3（胆钙化醇）。与维生素D2