局灶节段增生硬化性肾炎FSGS

遗传性：
常染色体显性遗传: ACTN-4突变，影响足突细胞骨架，表现
为成年起病的激素依赖性NS，30岁前发展为终末期肾，但移
植后罕见再发。 常染色体隐性遗传：Podocin变异—NPHS2突变，儿童期发病， 进展迅速。 CD2AP连接nephrin和细胞内骨架，具有信号传递功能，其基 因缺失的小鼠表现为先天性肾病综合症； 线粒体tDNA突变：家族性或激素抵抗性的FSGS
塌陷型
Focal Segmental GlomerulosclerosisLM
非特殊型： 节段硬化位于血管极于尿极之间， 易见节段硬化血管与球囊粘连。
门周型部位常见
于肾小球血管极 或血管极旁，病 变处毛细血管襻 塌陷，基底膜皱 缩，其内可见嗜 复红蛋白的玻璃 样沉积。
Glomerular Tip Lesion
HIV相关性肾小球疾病与塌陷型FSGS鉴别：
临床：血液检测到HIV感染标志物阳性；
病理：超微结构可见管网状结构，核小体等
Alport综合征
病人年龄： 大部分10岁前首次发病，通常是
小孩 性别：男女机会差不多，但症状主要出现在男 性，小男孩！ 临床表现：
血尿 持续性镜下血尿：男性， 间断性血尿： 女性
及电镜检查除外继发性FSGS；根据FSGS的组织学变
异特点，再进行病理分型。
肾脏病理
①光镜：特征为肾小球局灶、节段性硬化。
硬化是指肾小球毛细血管袢闭塞和细胞外基 质增多。病变可逐步扩展，终至终末期肾脏病。 FSGS进程中可不同程度地伴有：球囊粘连， 足细胞增生、肥大、空泡变性，玻璃样变，节段 性内皮细胞及系膜细胞增生，肾小管上皮细胞损 伤，灶状肾小管萎缩，肾间质纤维化，泡沫细胞 形成，以及肾间质淋巴、单核细胞浸润。
药物诱导
海洛因（海洛因肾病）， α 干扰素，西罗莫司，锂剂，止痛剂等。
特异性致病原发性FSGS体液因子：
致FSGS的通透性因子（permeability factor），分子 量为5000d；
轻微病变性肾病(MCD)和20%的FSGS患者患者身上发现
有一种淋巴细胞分泌的渗透因子，足突细胞病变似乎是该因 子的靶细胞。 血浆置换可治疗FSGS； FSGS的血清使动物肾小球通透性增加； FSGS的肾移植复发率高
局灶节段性肾小球硬化症 FSGS
FSGS（focal segmental glomerulosclerosis） 指一种临床病理综合征：临床上表现为大量 蛋白尿或肾病综合征，多数表现为激素治疗抵抗，
并进行性发展至终末期肾病（ESRD）；病理以
局灶、阶段分布的肾小球硬化病变及足细胞的足
突融合为特征。
4. 细胞型FSGS（cellular FSGS）： 此型儿童相对多见，成人少见。 病变可累及肾小球任何部位（包括门周部或尿极） 可见节段性或球性细胞增殖：内皮细胞增生，足细胞 增生、肥大，可形成假新月体结构。 5. 塌陷型FSGS（collapsing FSGS）： 多与病毒感染相关，HIV感染。 肾小球毛细血管丛节段性基底膜皱缩， 毛细血管袢广泛塌陷， 有较为严重的肾小管和间质损害。
基因异常：
家族性FSGS 呈常染色体显性或隐性遗传（19q13,HLA 的相应位点出现异常）
肾小球足细胞和其他固有细胞的损伤：足细胞变性，转化， 脱落，产生促细胞外基质生成的细胞因子，裸GBM形成，肾
小囊粘连硬化；增生的足细胞丧失了synatopodia、
podocalyxin、WT-1的表型，获得了CK（壁层上皮细胞）和 CD68的标志—转分化，电镜观察则具备脏、壁细胞的双重特 征。

②电镜：
由于所取肾小球数量少，有时不能见到局灶节
段性硬化，电镜主要用于本病的鉴别诊断。除不同 程度地符合上述病理发现外，还可见到比较广泛的 足突消失、内皮下血浆渗出、足突与肾小球基底膜 分离。
③免疫荧光：
节段性 IgM 和补体 C3 呈颗粒状、团块状在毛细
血管袢 （硬化部位）和系膜区沉积，可伴有相对
门部型
细胞型、塌陷型、尖端 型 塌陷型、尖端型
细胞型
尖端型
至少一个肾小球呈现位于尿极的节段性病变（靠 塌陷型、门部型 近尿极的25%的外围毛细血管袢），可以是细胞性 病变或硬化，但一定要有球囊粘连或者是足细胞 与壁层上皮细胞、肾小管上皮细胞的汇合
至少一个肾小球呈节段性或球性塌陷并且伴有足 细胞增生和肥大 无
肾小球其他固有细胞的损伤： 内皮和系膜细胞的损伤和变性，产生促细胞 外基质生成的细胞因子 其他机制：
肾小球血液动力学异常，大量蛋白尿，脂
质代谢异常和脂质沉积，特殊蛋白沉积，血凝
机制异常，T淋巴细胞功能异常等
来自百度文库 足细胞
足细胞是肾小囊脏层上皮细胞，附着 于肾小球基底膜（ GBM ）的外侧，连同 GBM 和毛细血管内皮一起构成了肾小球血 液滤过屏障。正常成年人体的肾脏足细胞
结构－功能适应性代偿 肾单位数量减少： 孤立肾；
肾单位稀少巨大症（Oligomeganephronia）； 多囊肾发育不良，
反流性肾病， 其它原因（如肾皮质坏死、肾切除、慢性移植性 肾病或其它导致功能性肾单位丢失的疾病）
肾单位数量相对不足或功能丧失：
老年肾脏，肥胖（肥胖相关性FSGS）；高血压； 动脉血栓或血管栓塞；镰状细胞病等。
FSGS病理分型（国际肾脏病理专家FSGS工 作组建议，2000年
亚型 非特异性 诊断标准 需要先排除的亚型
至少一个肾小球呈节段性细胞外基质增多，毛细 血管闭塞，可伴有节段性毛细血管塌陷而无相应 的足细胞增生 至少一个肾小球呈现门部周围（肾小球毛细血管 极）玻璃样变，或者>50%的节段性硬化的肾小球 具有门部周围的硬化和玻璃样变 至少一个肾小球呈节段性毛细血管内增生堵塞管 腔，伴或不伴泡沫细胞及核碎裂 门部型、细胞型、塌陷 型、尖端型
是一种终末分化细胞，体外培养的原代细
胞不能增殖。
Normal Human Kidney
经典FSGS的病变形成过程：
足细胞受到损伤后，出现变形并与肾小球基底膜分离， 引起毛细血管袢扩张和微血管瘤样改变，裸露的肾小球基底 膜与包曼囊随即发生粘连，而在此处滤过的血浆成分直接进
入到壁层上皮细胞与包曼囊之间，通过进一步延展，使得病
临床表现：
可发生任何年龄，儿童及青少年多见， 平均年龄为21岁，男女之比为2.2:1。 无特征性，大多数患者以起病隐匿的肾 病综合症首发，10%～30%的患者为非肾病性 蛋白尿，部分患者为无症状性蛋白尿。镜下 血尿常见约占 2/3 左右，可有肉眼血尿。疾 病早期就出现高血压、肾小管功能受损和肾 功能损害，但多数患者在病程中逐渐发生。 上呼吸道感染、预防接种等因素均可加 重临床症状
节段、 球性
节段
－/+
+/－
－/+
+++/－
－/+
+/－
++/－ －/+
FSGS的临床病理联系：
预后与蛋白尿的程度有关：
非肾病综合征水平蛋白尿（<3.0g/24h），预后较好，80%患者存活
10年以上；
肾病综合征水平蛋白尿（>3.0g/24h），预后差，6-10年发展为终末肾 病；
>10g/24h蛋白尿者，3-5年发展为终末肾病；
变向整个肾小球及其连续的肾小管进展；同时，在病变局部， 细胞外基质产生不断增多，压迫毛细血管袢闭塞，最终导致 肾小球节段硬化形成；同时还可伴有足细胞、内皮细胞增生 。
FSGS的进展、恶化，终至终末期肾功能衰竭
节段性硬化不断增多、扩大、融合导致球性硬化；
球囊粘连处尚能继续滤过的血浆成分不再像正常状态下进入包
尖端型或顶端型 肾小球节段硬化部位在尿极，认为此型对激素敏感。
FSGS Cellular Variant 细胞型
病变呈局灶节段分布，除脏层上皮细胞节段增生及肿胀病变外， 同时伴有内皮细胞和系膜细胞增生，毛细血管襻塌陷。
Collapsing Glomerulopathy：塌陷
型
节段性毛细血管管壁塌陷， 管腔消失， 周围足突细胞增生
肾小球微小病变 vs FSGS
LM：大致正常 / 肾小球肥大，灶状萎缩及肾间质纤维化
IF： 阴性 / 病变节段IgM沉积；
EM：足细胞弥漫性足突融合 / 节段性足突融合；
临床：血尿、高血压、肾功能不全及激素抵抗的NS。
微小病变性肾小球肾炎
FSGS
老年性及非活动性肾小球硬化：
>40岁，肾小球生理性萎缩硬化， 简单计算方式：（年龄-10）/ 2 %
又名：家族性出血性肾炎，遗传性慢性肾炎
曼囊腔，而是直接进入到壁层上皮细胞与包曼囊壁之间，在囊 壁的束缚下，滤过液进一步剥离壁层上皮细胞直至血管极，并 通过系膜区进入到该肾小球尚未硬化的部分，使之硬化。

这两种病变可同时出现。当滤过液沿包曼囊剥离到肾小球尿 极时，滤过液可通过剥离肾小管上皮细胞及肾小管基底膜，沿 肾小管向下游肾单位侵犯，导致灶状肾小管萎缩，并刺激周围 肾间质纤维化。 其他加重因素包括劳累、盐摄入过多、高血压、高血脂、健 存肾单位的高动力状态等。
血肌酐水平影响预后； 预后与病理类型：
塌陷型、细胞型、非特殊型、门部型、顶端型
普通型占55．9％，是特发性FSGS的主要病理
类型； 顶端型占4．8％，发病率最低。
结论： 塌陷型和细胞型是病变处于活动性阶段的病理
类型，预后差 门周型为病理改变呈慢性化的病理类型 顶端型是病理改变最轻的病理类型,对激素治疗 敏感，预后较好。
Collapsing Glomerulopathy
病理类 型 门部型
硬化部 位 门部
分布 节段
玻璃样变 ++/－
粘连 －/+
足细胞增生 －/+
肾小球肥 大 +++/－
顶端型
细胞型
尿极
任何部 位
节段
节段
+/－
－/+
+++/ －
－/+
++/－
++/－
－/+
－/+
塌陷型
非特异 型
任何部 位
门周和尿 极之间
肾小管损害与肾小球硬化程度 不成比例，肾小管成微囊样
早期FSGS
• 病变最早出现在皮髓交界处肾小球，未受累肾
小球形态基本正常
•
诊断为MCD：轻微病变性肾小球肾炎
• 早期改变证据：
•
肾小球体积肥大 肾小球硬化比例与年龄不相符
FSGS-IF
IF: Sclerotic region may have IgM/C3
FSGS的病理诊断
肾活检标本制作要规范：皮髓交界处肾组织为佳，
肾小球数目>10个，切片厚度为1-2um，观察15张连续 切片； HE、PAS、Masson及PASM全套染色。 免疫荧光及电镜检查：辅助及鉴别诊断。 病理诊断的程序：具备FSGS的基本病理特征，以 光镜组织学作为病理诊断的基础，结合临床、免疫荧光
较弱的IgG、IgA沉积；也可全部阴性。
FSGS形态学分类
AJKD 43:368, 2004
1. 非特殊型FSGS（not otherwise specified FSGS）： 最常见类型，也称为经典型，发病率约占FSGS的32~73％ 硬化位于血管极与尿极之间，特点为少细胞的硬化。 2. 门周型FSGS（perihilar FSGS）： 成人多见，硬化部位常位于肾小球血管极或血管极旁， 门周区硬化的肾小球数量必须要超过病变肾小球总数 的50％，才能诊断为本型FSGS。 3. 顶端型FSGS（tip lesion FSGS）： 成人相对多见，肾小球节段硬化部位在尿极血管袢 （靠近近曲小管侧毛细血管球外1/4的范围）。

FSGS-Etiologic Classification
AJKD 43:368,2004
分类
原发性FSGS 继发性FSGS 病毒相关性 先天性/遗传性因素
病因
病因及发病机制未明确
HIV-1感染（HIVAN）；猴空泡病毒40（SV40）， 巨细胞病毒（CMV） 基因突变（nephrin基因、podosin基因、α -肌动 蛋白-4，TRPC6，CD2AP，WT-1，PLCE1等）。
诊断及鉴别诊断流程图
病理改变
FSGS
遗传性
MCD/轻度系膜增生性肾炎 （治疗无效或长期激素依赖）
继发性
其他肾小球疾病
原发性及亚型
增加切片或重复肾活检
治疗反应
发现 节段 性硬 化 未发 现节 段性 硬化
无效
有效
遗传学检查
阳性
阴性
FSGS的鉴别诊断
肾小球微小病变
遗传性肾小球病
Alport综合征 老年性及非活动性肾小球硬化 肾小球疾病所致继发性 FSGS / FSGS样改变： 局灶增生硬化型IgA肾病 紫癜性肾炎 狼疮性肾炎III型 HIV相关性肾小球疾病 肾小球血液动力学改变所致继发性 FSGS 肾实质减少