隐球菌性脑膜炎药物治疗案例分析

隐球菌性脑膜炎药物治疗案例分析
目录
摘要 (I)
Abstract............................................................................................................................................................ I I 一前言 .. (1)
1.1隐球酵母菌类型 (1)
1.2危险因子 (1)
1.3其他危险因子 (2)
二临床表现 (3)
三实验室及影像检查 (4)
3.1实验室检查 (4)
3.2影像学检查 (4)
四临床治疗及其药物 (5)
4.1 两性霉素B (5)
4.2氟康唑 (5)
五案例报告 (6)
5.1案例1相关 (6)
5.1.1病例1介绍 (6)
5.1.2检查 (6)
5.1.3西医治疗 (6)
5.2病例2相关 (7)
5.2.1病例2介绍 (7)
5.2.2检查和治疗 (7)
5.2.3中医治疗 (7)
5.3病例3相关 (7)
5.3.1病例3介绍 (8)
六讨论 (9)
参考文献 (10)
隐球菌性脑膜炎药物治疗案例分析
Analysis of Drug Treatment Cases of Cryptococcal Meningitis
摘要
隐球菌性脑膜炎是一种由于真菌引起的疾病，主要对中枢神经系统造成损伤。

病情发生比较隐匿、刚发病的特征一般有缓缓的头痛及轻微的恶心呕吐，现在临床上治疗隐形球菌脑膜炎主要是两性霉素b，氟康唑，以及中药辅助治疗。

为了探究隐形球菌的治疗方案和影响因素，本文通过分析三个隐球菌性脑膜炎病例，发现两性霉素b联合氟康唑对隐形球菌脑膜炎的治疗效果较好。

由此我们可知隐球性脑膜炎应该早发现，通过准确的一系列手段进行准确诊断，且应该注意检测相关得一些病毒以及免疫缺陷得成分，使用合理有效得方式进行治疗，降低患者得死亡率。

关键词：脑膜炎：隐球菌，脑脊液检查
Abstract
Cryptococcal meningitis is a fungal disease that causes damage to the central nervous system.Now clinical treatment of stealth coccal meningitis is mainly amphotericin b, fluconazole, and Chinese medicine adjuvant treatment.In order to explore the treatment plan and influencing factors of cryptococcal meningitis, three cases of cryptococcal meningitis were analyzed in this paper, and it was found that amphotericin b combined with fluconazole had a better therapeutic effect on the treatment of cryptococcal meningitis.From this we know that cryptic meningitis should be detected early, through a series of accurate means for accurate diagnosis, and should pay attention to the detection of some related virus and immunodeficiency components, use a reasonable and effective way for treatment, reduce the death rate of patients.
Key words: meningitis: cryptococcus, cerebrospinal fluid test
一前言
隐球菌性脑膜炎的起因主要是由于一些真菌侵犯中枢神经系，引起神经系统损伤，一般认为隐球菌是经由口腔呼吸道，由呼吸伴随着空气进入人体，可对肺部，皮肤，骨等造成不同程度的损伤[1]。

其中引起的最常见的疾病则是隐球性脑膜炎。

由隐球菌引起的脑膜炎病，病情发生比较隐匿、刚发病的特征一般有缓缓的头痛及轻微的恶心呕吐，表现较为复杂，一般无特异性，因此临床诊断较难，由于临床手段的不准确容易导致较高的误诊率, 因此错过患者最佳治疗时间, 使患者的病情进一步加重, 影响患者愈后效果[2]。

但病情进展速度较，从而死亡率较高。

因此, 及时有效的确诊并采取积极有效的措施，并根据正确的诊断结果及时进行有效的治疗对于隐球脑膜炎的治疗显得异常重要。

虽说是一种由真菌所致的中枢神经系统疾病, 比较罕见，但研究资料表明但近年隐球性脑膜炎的发病数量有增多的趋势。

隐球菌性脑膜炎是由隐球菌导致的，致死率极高，对人体危害较为严重。

接下来我将给大家介绍一下隐球菌的各种类型，影响因子，以及一些来源和三例病例报告[3]。

1.1隐球酵母菌类型
隐球菌病作为一种深部真菌[4]，其主要危害是侵犯人的中枢神经系统，隐球菌性脑膜炎约占隐球菌感染的80%，其预后及其严重，死亡率高。

隐球菌属包括17种和8个变种，在真菌分类学上归入半知菌亚门、芽孢菌纲、隐球酵母目、隐球酵母科。

对人类而言致病菌主要有两个亚型：新型隐球酵母菌和格特隐球酵母菌，其中新型隐球酵母菌脑膜炎是世界上最常见，发病率最高的隐球菌性脑膜炎，约占全球隐球性脑膜炎的82%，新生变异型则在欧洲北部国家（意大利，丹麦，瑞典，瑞士）等现对较为常见[5]，约占隐球菌脑膜炎的20%-30%，但在全球其他地区则较为罕见。

免疫力低下的个体对两种隐球菌都具有较好的易感性，其中新型隐球菌gurbii变异性致病率更高，且更容易发生在免疫力低下的人群身上[6]。

1.2危险因子
有研究以及调查表明，HIV是隐球菌性脑膜炎的一个高危险因子，研究表明HIV 携带者更容易受隐球菌影响。

法国从1984-1997年，隐球酵母菌属感染者翻了约5倍,这感染者中的绝大多数患者HIV检测约为阳性，HIV检查阴性的隐球酵母菌属感染人数则保持在一个相对稳定的水平。

无独有偶，此种情况也同样发生在其他高收入发达国家。

在英国,美国等发达国家每年隐球酵母菌感染患者HIV检测为阳性的患者比例逐年增加。

由此可以说明，HIV作为一个隐球性脑膜炎的高危险因子，和隐球性脑膜炎得发
病息息相关。

1.3其他危险因子
虽然HIV作为隐球性病菌最大得影响因子已经得到人们得重视，但是仍然有其他一些危险因子。

这些高危险因子可能和患者进行得长期免疫抑制治疗有关。

强有效得免疫抑制主要是用来治疗癌症，器官移植，自身缺陷病等疾病。

强有效得免疫抑制剂包括强细胞毒化疗药物，单抗，某些分子抑制剂，糖皮质激素等。

因此近些年来和其他一些因子相关的隐球性菌性脑膜炎比例呈上升状态[6]。

二临床表现
隐球菌性脑膜炎得临床表现无特异性，起初容易与感冒等一系列症状混肴。

患者出现头晕呕吐，持续发热等症状。

因此容易误诊为一般的感冒发烧。

此外约40.0%的隐球酵母菌性脑膜炎患者会出现眼肌受累,包括视乳头水肿和伴随多灶性脉络膜视网膜炎的葡萄膜炎等症状。

和强免疫抑制引起的有关隐球菌脑膜炎患者可能会发生视神经功能障碍和失明等症状。

三实验室及影像检查
3.1实验室检查
随着医疗手段的进步和人民对疾病的了解，现在临床上隐球酵母菌性脑膜炎的确诊需要进行腰椎穿刺和脑脊液等实验室检测。

隐球菌性脑膜炎患者典型的脑脊液特征主要包括压力升高,淋巴免疫细胞异常增多及产生严重的炎症等相关证据。

但是并不是所有的隐球菌脑膜炎患者菌会出现此等症状，在全球范围内约10%—17%等隐球菌脑膜炎患者的脑脊液检查显示正常。

其他鉴定感染性病原体的方法是印度墨汁染色后(湿片)后用光学显微镜下观察其形态,但是这种方法对检查者操作手法，操作熟练程度有很大的要求，但是对个体差异的影响这一方法则相对不那么明显。

此外还可以通过隐球酵母菌属抗原(CrAg)的检测的方法进行检测，抗原方法检测包括乳胶颗粒凝集素试验和免疫比浊检测为最为。

其中更为经济的检测方法是免疫比浊法，此外免疫比浊法还可以在无法得到脑脊液的同时用尿液作为对比。

临床上一般将脑脊液放置于萨布罗条件培养基中行真菌培养[7]，直到可以分离出单个菌落或者单个菌株，以便可以方便的进行抗微生物，真菌的药物敏感性实验。

根据文献报导以及之前的经验表明菌株一般可以在36h后形成带有特定特征的菌落。

其中非隐球性脑膜炎患者则可以通过对其组织进行微生物分析得到确证，而隐球菌脑膜炎则需要进一步的检查，可通过真菌培养基以及血清样本中的crag抗体进行检测，从而确定患者是否是隐球菌性脑膜炎。

3.2影像学检查
除了实验室检查，影响学检查在隐球菌脑膜炎的诊断也起着同样重要的作用，但是普通X线放射检查和b超对于隐球酵母菌性脑膜炎的诊断帮助非常的有限,但是CT和磁共振成像(MRI)对于其并发症(尤其是隐球酵母菌脓肿和非交通性脑水肿)的检出是非常有必要的[8]。

四临床治疗及其药物
在临床上隐球酵母菌性脑膜炎的治疗一般由引导期、巩固期和维持期三部分组成。

现在隐球性脑膜炎的一线治疗药物主要有，两性霉素B,氟胞嘧啶，氟康唑等。

4.1 两性霉素B
两性霉素B（Amphotericin B）是一种多烯类抗真菌药物。

对多种真菌有杀伤效果，包括新型隐球菌，组织孢子菌，念珠菌，以及皮炎芽生菌。

但是还有很多中类的真菌对此类药无效。

两性霉素b的杀菌性和药物浓度有一定的关系。

临床上最常用的剂量为（0.7-1.0mg/kg）。

但是对身体的肾毒性相对比较重要。

因此临床上多使用两性霉素b脂质体和两性霉素复合物。

使用两性霉素b脂质体或者两性霉素b复合物可以在一定程度上减少对肾脏的毒性。

但是这两类药物的费用相对要更高一些。

有研究表明在隐球性脑膜炎的初期经过两性霉素b的治疗，其生存率可达到67%[9]。

4.2氟康唑
由于氟胞嘧啶的毒性太过于强烈，因此在很多亚洲国家和非洲绝大多数国家仍未被批准使用。

因此选用一些替代药物，最明显的替代药物就是氟康唑，氟康唑在发展中国家中广泛被使用。

导致在大多数非洲和亚洲国家仍然未获准使用,因此一些替代性药物被考虑与两性霉素B联用。

最明显的替代药物当属氟康唑,该药物在中低收入国家广泛应用,在正常人的使用范围内其抑菌效果相对比较强。

五案例报告
现在我们所见的3例隐球菌性脑膜炎药物治疗案例分析进行报告，其报告如下。

5.1案例1相关
5.1.1病例1介绍
患者，王某某，女性，45岁, 农民, 江苏连云港人,中等体重。

2019年1月27日因过量饮酒后头痛、头晕，恶心，咳嗽，咳痰，发热，呕吐约一个半月, 于当地医院就诊，医生给予诊断结果为“感冒”，经“感冒”治疗两周后，患者症状并未改善，反而持续加重，患者持续高热在38°-39°间。

且在住院治疗的第11天起，患者呕吐更加频繁，精神更加虚弱，恍惚，但无癫痫和抽出。

在感冒治疗的弟12天患者出现癫痫。

则初步诊断为隐球性脑膜炎。

5.1.2检查
患者T 3 9. 4 C , P 88 次/ 分,B P 15 0 s / 77mm H g ,中等体重, 神志清楚, 表情较为痛苦, 对外界反应极差, 呼吸较为平稳, 无黄痘, 心肺( 一) ,肝脾( 一) , 四肢肢力较为正常,双侧瞳孔3 . 7 m 。

等大等圆,双眼对光反应良好, 颈项强直, 克氏征检查阳性。

巴氏征检查阳性, 布氏征检查阳性,腹壁及提肇反射迟钝, 但并无无颅神经损害的体征。

2019年12月8日，患者于倾城出现癫痫发作, 病情加重等症状, 经过腰椎穿刺术, 取脑脊液,脑脊液无色，稍显现混浊、细胞数: 1 5 6 , 淋巴细胞约6 1 % 。

经常规、生化、涂片等途径发现中性白细胞3 6 %, 糖 3 2m g % , 氯化物120m E q / L , 脑脊液检查, 脑脊液压力升高较为明显, 其中最高时可达到800 mmH2O, 平均脑脊液压力高于300 mmH2O，潘氏试验( + ) , 色氨酸试验未做, 抗酸染色: 并未查见结核杆菌, 墨汁染色: 检见新形隐球菌, 在高倍显微镜下能够清楚的看到隐球菌体、并有双层反射圆圈。

诊断为隐球性脑膜炎。

5.1.3西医治疗
药物治疗：输液并间断性输血，目的是补充所需蛋白质。

甘露醇快速输注以降颅压, 观察出入量, 、进行护肝措施、提供较为合理的利尿剂以平衡酸碱及调节电解质失调等一系列症状。

对于隐球菌脑膜炎患者, 先用两性霉素B联合氟康唑胶囊进行治疗，氟康唑胶囊（广东舒逸只要股份有限公司，国药准字号H20066085）, 第一天剂量为700mg/d 第二天计量降至第一天的一半350mg/d，两性霉素B(上海新先锋药业股份有限公司，国药准字号H13023875)，进行静脉滴注，避光缓慢滴注至少6个小时，从第1天至第6天的剂量分别为4.0、8.0、12.0、15.0、0.5 、0.5mg/ (kg·d) 。

隐球菌性脑膜
炎患者治疗期间应每周按时进行腰穿1次, 检测脑压和脑脊液的各种生化指标。

脑室引流和药物注射在头颅CT或脑脊液检查中脑压升高患者均给予甘露醇、速尿、甘油果糖或者白蛋白脱水降颅压, 效果仍不理想11例行脑室引流术(持续2～4周) 并脑室内鞘内注射两性霉素B。

5.2病例2相关
5.2.1病例2介绍
患者，陈某某，女男性，60岁, 环卫工人, 山东烟台人,体重偏胖。

2019年11月22日出现头痛、头晕，恶心，咳嗽，咳痰，发热，呕吐等症状，症状持续三天后进入医院的神经内科进行治疗。

经检查得:无明显的肢体运动障碍和全身麻木等状态，并无外伤史、无出血热病史, 辅助检查脑CT提示隐球菌性脑膜炎。

初步诊断:脑膜炎
5.2.2检查和治疗
检查：体温(T) 37. 8℃, 心率(P) 99次/ mi n ,呼吸(R)22次/mi n , 血压(BP)180/110 mmHg 。

神志较为清楚, 急性面容, 双眼视乳头水肿, 双侧瞳孔等大等圆, 对光反射灵敏。

布氏征阴性，克氏征阴性。

入院三天后进行腰穿脑脊液常规和生化检查检查报告: 蛋白1 493. 0 mg /L , 糖0. 9 mmo l /L , 氯化物110 mmo l /L ,脑脊液细胞计数报告: 白细胞75×106 /L , 单个核细胞77%, 多核细胞23%,潘氏试验阳性,脑脊液墨汁染色检查找到大量新型隐球菌。

血清和脑脊液检查均提示为隐球性脑膜炎。

进行输液并间断补充营养、补充蛋白质、护肝、改善酸碱以及电解质失衡。

氟康唑200mg每日静脉滴注，6-8h内滴完。

5.2.3中医治疗
药用：石营蒲8g ,炒山栀8g，菊花10g，丹皮9g，牛子10g，蜈蚣11g，连翘11g，滑石10g，广郁金10 g , 竹叶12g，生姜10g，广角8g 。

上述处方药治疗15天后, 患者体温渐降至 3 7 .2℃ , 头痛明显减轻, 神志转清醒, 抽搐已, 颈项活动正常, 克尼氏征阴性。

但尚虚烦, 五心潮热, 神倦欲寐, 舌质红, 舌苔剥而少, 脉虚细而数。

证为湿热余邪未清, 又有耗气伤阴之象, 法宜轻宣气机, 芳香醒胃, 益气敛阴, 清利湿热余邪。

将处方进行一定程度的更改，更改为石营蒲8g ,炒山栀8g，菊花10g，丹皮9g，牛子10g，蜈蚣11g，连翘11g，滑石10g，广郁金10 g , 竹叶12g，生姜10g，广角
8g荷叶g 6 , 佩兰叶5g ，霍香叶g 5 , 薄荷叶5 g, 冬瓜仁1 2 g 。

随后对患者进行生化检查，报告显示一系列指标均正常。

脑脊液细胞培养阴性。

治疗半月之后，病人症状消失，病人出院。

三个月后进行复查发现一切指标正常，病人预后效果较好。

5.3病例3相关
5.3.1病例3介绍
患者，路某某，男性，82岁, 退休工人, 江苏镇江人,体重偏瘦。

2019年10月20日出现头痛、头晕，恶心，呕吐等症状，症状持续一周后进入医院的神经内科进行治疗。

经病理检查和ct检查和穿刺检查发现隐形球菌。

诊断为隐球性脑膜炎。

用两性霉素联合氟康唑共同治疗，效果并没有改善，但是在治疗的三天后，病人病情突然恶化，随即进行抢救但效果不佳，患者死亡。

六讨论
隐球菌性脑膜炎的起因主要是由于一些真菌侵犯中枢神经系，引起神经系统损伤，一般认为隐球菌是经由口腔呼吸道，由呼吸伴随着空气进入人体[9]，可对肺部，皮肤，骨等造成不同程度的损伤。

其中引起的最常见的疾病则是隐球性脑膜炎。

由隐球菌引起的脑膜炎病，病情发生比较隐匿、刚发病的特征一般有缓缓的头痛及轻微的恶心呕吐，表现较为复杂，一般无特异性，因此临床诊断较难，由于临床手段的不准确容易导致较高的误诊率, 因此错过患者最佳治疗时间, 使患者的病情进一步加重, 影响患者愈后效果[10]。

但病情进展速度较，从而死亡率较高。

因此, 及时有效的确诊并采取积极有效的措施，并根据正确的诊断结果及时进行有效的治疗对于隐球脑膜炎的治疗显得异常重要。

虽说是一种由真菌所致的中枢神经系统疾病, 比较罕见，但研究资料表明但近年隐球性脑膜炎的发病数量有增多的趋势[11]。

全球每年新增约一百多万的隐球菌酵母菌患者和60多万隐球酵母菌脑膜炎患者。

本文通过三例隐球菌脑膜炎的病例报告，我们可以得出隐球性脑膜炎和患者的体质有极大的关系，临床上隐球性脑膜炎的主要治疗方式是抗真菌以及抗病毒治疗，具体的治疗方式主要是氟康唑联合两性霉素b进行治疗，隐球性脑膜炎应该早发现，通过准确的一系列手段进行准确诊断，且应该注意检测相关得一些病毒以及免疫缺陷得成分，使用合理有效得方式进行治疗，降低患者得死亡率。

参考文献
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[11]刘嘉祥.新型隐球菌脑膜炎诊断的某些问题(附28例临床病例分析)[J].北京医学,1982(01):28-29.
致谢
通过写作毕业论文，我深深体会到知识海洋的浩瀚。

在此次的论文写作过程中，我最要感谢的是我的指导老师，感谢其从论文选题开始就对我孜孜不倦的教导指正。

同时，我也要感谢老师们的谆谆教诲，是他们的教育使我拥有一定的相关知识，才得以完成这篇论文。

在此，请接受我诚挚的谢意！感谢你们！。