帕金森病焦虑抑郁的诊断与管理

度洛西汀1周快速改善焦虑/抑郁症状
• 两项为期9周的随机，双盲，安慰剂对照研究的数据分析，512例抑郁症患者随机分为度洛西汀60mg/d组(n=251)或安慰剂组(n=261)， 旨在评估度洛西汀的疗效
焦虑症状
时间(周)
0
1
2
3
5
7
9
0
抑郁症状
时间(周)
0
1
2
3
5
7
9
0
-0.2
-0.4
-0.6
*
-0.8
临床表现 ——视幻觉： 发生率约40%，常为人物、动物等非恐 怖的影像 ——妄想： 怀疑配偶不忠、亲属偷窃自己财物
发病机制 ——与PD本身有关：杏仁核和海马旁回病变 ——药物副作用 ——继发于认知功能障碍
三、精神症状
精神障碍
一般治疗 ——控制诱因
感染和代谢性疾病、体液/电解质失衡、睡眠障碍
——有关非运动症状治疗的RCT证据相对较少
国际运动障碍学会推荐的非运动症状评价量表
总体评价：非运动症状问卷 (NMSQ) 抑郁：
Beck抑郁问卷 (BDI) 老年抑郁量表 (GDS) 汉密尔顿抑郁量表 (HAMD) 综合性医院焦虑抑郁量表 (HADS) Montgomery-Asberg抑郁量表 (MADRS) 抑郁自评量表 (SDS)
RLS） 5. 快速眼球运动睡眠行为障碍（REM sleep
behavior disorder RBD）
二、睡眠障碍
入睡困难和睡眠维持困难 与夜间PD症状有关：
——加用左旋多巴控释片、DR激动剂或COMT抑制剂 与异动症有关：
——将睡前服用的抗PD药物减量 调整服药时间：
——司来吉兰早、中午服，金刚烷胺下午4点前服 加用镇静催眠药
——典型抗精神病药物
可加重PD症状，不推荐
PD患者各脑区受损会使5-HT、NE、DA缺失 导致抑郁患者情绪异常
各脑区递质集中情况
黒质致密区：多巴胺能神经元 杏仁核：胆碱能神经原元 蓝斑：去甲肾上腺素能神经元 中缝核：五羟色胺能神经元 其他： γ-氨基丁酸，谷氨酸，神经肽(突触核蛋白、
0
0
56
PD伴抑郁 90
无抑郁PD 33
PD伴抑郁 36
胶质细胞增生 89
100
0
0
33
90**
0
27*
*P<0.05;**P<0.01，与无抑郁PD组对比
• 结果提示，PD患者抑郁更多与儿茶酚胺能(DA和NE)异常相关，而与血清素系统紊乱 相关性较弱
• 该研究结论提示我们在PD伴抑郁患者的药物选择上，应更多倾向于能够调节中枢NE 和DA系统水平的抗抑郁药物
• 目前尚缺乏帕金森病伴焦虑患者药物治疗的循证医学证据。帕金森患者焦虑 一般与抑郁伴发，故抗抑郁治疗可以改善患者的焦虑症状3
抗抑郁治疗主张首先选择安全性高、疗效好的第二代 抗抑郁药物作为一线用药4
例如：5-HT和NE再摄取抑制剂(SNRIs) 5-HT选择性再摄取抑制剂(SSRIs)
1.江名芳, 等. 中风与神经疾病杂志. 2015,32(4):376-377
二、睡眠障碍
日间过度嗜睡(EDS)
发生机制：
——部分是夜间失眠的补偿 ——部分与药物有关 ——部分与抑郁和认知功能障碍有关
严重程度评定：Epworth 睡眠量表(≥10分提示EDS)
治疗：
——停用对睡眠有影响的药物 ——鼓励患者增加活动 ——养成良好的睡眠卫生习惯 ——应用莫达非尼
二、睡眠障碍
• 运动前期3：(+中脑:黑质致密部) 色觉，体温调节，认知，抑郁， 背疼；
• 期4：四主症； • 期5：(新皮层) 运动波动，频发疲劳； • 期6：(新皮层) 错乱，视幻觉，痴呆，精神症状
NEUROLOGY 2007;68:948–952
PD主要非运动症状分类
一．感觉障碍：嗅觉障碍、疼痛 二．睡眠障碍：入睡困难、维持困难、不宁腿综合征 三．神经精神障碍 抑郁、焦虑和淡漠 认知功能障碍：MCI、痴呆 幻觉及其他精神症状 四．自主神经功能障碍 交感神经受损的症状：直立性低血压、少汗 副交感神经受损症状：便秘、尿潴留、阳痿
情感淡漠：情感淡漠量表 (AS)
自主神经功能障碍 帕金森病自主神经功能障碍量表(SCOPA-AUT)
精神症状 简明精神病量表 (BPRS) 神经精神症状问卷 (NPI) 阳性与阴性症状量表 (PANSS) 阳性症状量表 (SAPS) 阴性症状量表 (SANS)
PD 非运 动症 状的 临床 评价
PD非运动症状基本情况
发生率高
——60%的PD患者具有一项以上的非运动症状 ——25%的患者具有四项以上的非运动症状 ——21%的PD患者以非运动症状起病
识别率低
——62%的非运动症状没有报告
影响生活质量
——非运动症状对生活质量的影响可能超过运动症状
治疗困难
——目前应用的抗PD药物仅对部分非运动症状有效，并能诱发或加重某 些非运动症状
一、感觉障碍
1. 嗅觉障碍 80%-90%的PD患者存在嗅觉障碍 嗅觉障碍可能发生在运动症状出现之前，具有早期
诊断价值 2006年美国ANN “新发PD诊断和预后指南”：
嗅觉功能检测可能有助于鉴别PD和帕金森综合征， 明显的嗅觉功能障碍提示为PD，而非帕金森综合征
一、感觉障碍
2. 疼痛 发生率：60%-70% 临床特点：多位于颈部、脊柱旁、腓肠肌、关节痛、
不宁腿综合症(RLS) 发生率：PD患者约为正常人的两倍 临床特点
——强烈的活动下肢的冲动、下肢不适感 ——休息或静止状态下症状加重 ——活动后症状缓解 ——夜间症状加重
评价标准：RLS严重程度评分(IRLS) 治疗
——首选多巴胺受体激动剂或左旋多巴 ——次选加巴喷丁、鸦片类药物、氯硝西泮
脑内儿茶酚胺区：黒质致密部、蓝斑、背侧迷走神经
Frisina PG, et al. Parkinsonism Relat Disord. 2009 Feb;15(2):144-8
23
3
帕金森病焦虑/抑郁的管理
26
可选择的抗抑郁治疗药物
对于PD伴严重焦虑抑郁患者，抗抑郁药仍是第一选择1
• 抗PD药物治疗焦虑/抑郁的疗效：2018MDS循证建议指出，治疗PD的药物中 仅普拉克索对临床实践的意义为临床有效，其他药物均显示证据不足2，而治疗 焦虑无循证医学证据
2006年4月：美国神经病学学会(ANN)发布“PD合并抑郁、精 神障碍和痴呆的诊断及治疗指南”
2006年6月：英国国家临床技术研究院将PD非运动症状列为 亟需解决的临床问题之一
2009年9月：中国帕金森病治疗指南（修订版） 2010年7月：美国神经病学会“PD非运动症状的治疗指南”
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-1
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-0.5
-1
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-1.5
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-2
安慰剂
度洛西汀 60mg/d
与安慰剂对比，*P < 0.05
度洛西汀治疗抑郁障碍患者1周快速起效，显著且持续改善焦虑/抑郁症状
二、睡眠障碍
REM睡眠期行为障碍(RBD) 临床表现：REM睡眠期生动的梦境，伴肢体活动 发生率：约为1/3，可先于运动症状出现 治疗
——停用三环类抗抑郁药和思来吉兰 ——氯硝西泮可能是控制RBD最有效的药物
(睡前0.25-1.0mg) ——褪黑素(睡前3-12 mg) ——左旋多巴和多巴胺受体激动剂可能有效
全身痛 继发性疼痛：骨关节病变 与症状波动相关的疼痛：剂末现象、异动症、痛性肌
张力障碍 PD患者疼痛的处理： 适当加大DA类药物 镇痛剂应用
二、睡眠障碍
1. 入睡困难 2. 睡眠维持困难（睡眠片断化） 3. 日间过度嗜睡 4. 不宁腿综合征（Restless Legs Syndrome，
Heiko Braak（2003年）PD发病模式
• 运动前期1：(延髓:IX,X运动神经背核,前嗅核,嗅球und/oder 中央 网状带/intermediate reticular zone)嗅觉障碍；
• 运动前期2：(延髓和桥脑被盖:尾状核、中缝核/caudal raphe nuclei, 巨细胞核/gigantocellular nucleus, 基底前脑/basal prosencephalon和 中间皮质/ mesocortex, 蓝斑－蓝斑下区复合体/coeruleussubcoeruleus complex) 睡眠，头痛，运动减少，情感；
尚无足够证据支持经颅磁刺激和电抽搐疗法对PD相关抑 郁的疗效（ANN指南，U级）
三、精神症状
焦虑 发生率：约40% 临床表现
——可表现为广泛性焦虑症、社交焦虑和惊恐发作 ——与运动症状波动关系密切，66%的症状波动患者存在焦虑，
大部分发生在“关”期
治疗
——“关”期焦虑症患者多巴胺能药物治疗有效 ——抗焦虑药物，如SSRIs、苯二氮卓类 ——丘脑底核DBS能有效控制焦虑症状
三、精神症状
精神障碍 抑郁 焦虑 精神症状 认知功能障碍
三、精神症状
抑郁
发生率：约10-45%
依次停用抗胆碱能药物、金刚烷胺、MAO-B抑制剂、DR 激动剂
最佳抗PD治疗
三环类抗抑郁药：阿米替林可能用于治疗PD相关抑郁症 状（ANN指南，C级）
SSRIs和其他新型抗抑郁药物：副作用发生率可能低于 三环类抗抑郁药
泛素、蛋白酶体成分、热休克蛋白等)
递质缺失在各脑区降低后的影响
前额叶皮质：愉快感、兴趣、疲劳、精力2 杏仁核：罪恶感、自杀倾向、无价值感、心境2
1.Braak H, et al. Cell Tissue Res. 2004 Oct;318(1):121-34 2. Stahl SM. Stahl‘s Essential Psychopharmacology, 3rd Edition. 2008: 499
帕金森病伴焦虑/抑郁的 认识和管理
浙江省立同德医院神经内科 张震中
1
PD非运动症状的认识过程
1817年 James Parkinson对PD的最早描述 “the senses and intellect being uninjured”
2006年3月，欧洲神经病学联盟(EFNS)和国际运动障碍学会 发布“晚期PD治疗指南”，关注非运动症状
2.https:///MDS.htm
3.帕金森病抑郁、焦虑及精神病性障碍的诊断标准及治疗指南.2013
4.中国抑郁障碍防治指南(第二版). 2015
27
专家共识： 对于PD伴抑郁患者，SNRI较SSRI适合
《神经系统疾病伴发抑郁焦虑 障碍的诊断治疗专家共识》
三、精神症状
情感淡漠
症状特点
——是PD特征性的表现 ——可以与抑郁同时出现，也可单独出现
评定量表
——情感淡漠评定量表（apathy rating scale） ——情感淡漠症状清单（apathy inventory）
治疗
——利地林 ——安非拉酮 ——多巴胺受CAs能改善 情感和部分运动症状，但会 影响认知功能。SSRIs有加 重运动症状的可能，也会增 加患者的“关”期时间和震 颤。SNRI(如度洛西汀)较 SSRI合适
神经系统疾病伴发抑郁焦虑障碍的诊断治疗专家共识(更新版)
28
HAMD17情感性焦虑评分变化 HAMD17抑郁情绪评分变化
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PD伴抑郁患者NE能和DA能递质更为重要
• 共纳入20例高龄PD患者，其中11例伴发抑郁，9例无抑郁，评估两类患者的病理学特征差异
皮层下脑区
PD伴抑郁和不伴抑郁患者皮层下脑区病理特征的患病率
黑质致密部
中缝背核
蓝斑
背侧迷走神经
神经元缺失
无抑郁PD 100
PD伴抑郁 100
无抑郁PD PD伴抑郁 无抑郁PD
PD非运动症状的临床评价
非运动症状问卷 (NMSQ) • 第一部分：心血管症状 • 第二部分：睡眠/疲劳 • 第三部分：情绪/认知 • 第四部分：知觉障碍/幻觉 • 第五部分：注意力/记忆力 • 第六部分：消化系统症状 • 第七部分：排尿障碍 • 第八部分：性功能障碍 • 第九部分：复合症状
非运动症状的病理生理机制
——减少多药合用
抗抑郁剂、抗焦虑药物、镇静催眠药物
——减少抗PD药物
停药顺序：抗胆碱能药物——金刚烷胺——思来吉兰 —— DR激动剂——L-dopa
三、精神症状
精神障碍
药物治疗 ——增加非典型抗精神病药物
氯氮平：ANN指南B级推荐，应监测血常规和肝功能 奎硫平：ANN指南C级推荐 奥氮平和利培酮：不推荐