扎托洛芬的合成路线图解_彭小华
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(资料检索至 CA2000年 133卷第 10期 )。
参考文献:
[ 1 ] Ya suo F, Shig er u Y. Pharmaceutical dibenzo thiepin de riv ativ es [ P ]. DE: 2941869, 1980-04-30. ( CA 1980, 93: P 220610j)
扎托洛芬 ( zalto pro fen, 1) ,化学名为 2-( 10-氧 代 -10, 11-二氢二苯并 [ b, f ]硫杂 -2-基 )丙酸 ,系由 日本 Chemi phar 公司开发 ,于 1993年 在日本首次 上市的一种强效非甾体抗炎、镇痛、解热药。 本品选 择性作用于炎症部位 ,而对其它器官如胃和肾无作 用 ,与同类药物如萘普生、布洛芬相比 ,具有高效、胃 副作用小等特点 ,因而在日本临床上颇受好评。1979 年日本化学家报道了 1的合成 [1 ]。 其合成路线按起 始原料不同 ,可归纳为以下 3条。 (Ⅰ ) 以 10, 11-二氢二苯并 [ b, f ]硫杂 -10-酮 ( 2) 和 2-溴丙 酰氯为 原料 , 在 Lewis 酸 催化下 , 经 Friedel-Craf ts反应制得 3[ 2]。 3可通过两种 1, 2-芳 基重排途径得 1[2 ]: a)在甲醇钠存在下 , 3经缩酮化、 羟化转化成 α-羟基缩酮物 4,进而磺酰化、重排、水 解 制得 1; b) 3与 原甲 酸三甲 酯缩酮 化成 5, 再经 Lewi s酸催化重排、水解而得 1。 其中 2可由邻氯苯 乙酮与苯硫酚为起始原料经 Ullmann、 Willg ero dtKindler反应制得 [3 ]。
[ 10 ] M itsuo M , Hiro mitsu T, N aoy a M. Prepa ration of dibenzo thiepinyl propio nic acid [ P ]. EP: 0309626, 1989-04-05. ( CA 1990, 111: P232603n)
心 彩插 18: 厦门依玛士 -金陵喷码机有限公司 插 1: 中美合资南通罗斯混合设备有限公司 插 2: 广州丰得利实业公司 插 3: 2001年全国医药工业信息年会 插 4: 公益广告 插 5: 上海凯日机械制造有限公司 插 6: 上海阿信机械制造有限公司
扬州市新城三维商行
插 7: 广州查理热工设备制造有限公司 插 8、 9: 大连依利特科学仪器有限公司 插 10: 2001中国武汉首届医药保健品展览会 插 11: 博杰展览有限公司 插 12: 浙江省普瑞科技有限公司 (浙江省造纸研究
彭小华 , 陈芬儿*
(复旦大学化学系 ,上海 200433)
PEN G X iao-Hua , CHEN Fen-Er*
( Dep t. of Chemist ry, Fudan Universit y , Shan ghai 200433 )
中图分类号: R971+ 1 文献标识码: B
[12] Hiro mitsu T, N ao ya M. Pr epa ration o f [ 5-( 1-car box ye thy l) -2-( phenylthio ) phenyl ] acetic acid as inter mediate fo r pha rmaceuticals [ P ]. JP: 6310756 ( 8810756) , 1988-01-18. ( CA 1988, 109: P92493h)
[14] Ma sa o Y , Kumio K, Katsumasa H. Pro cess fo r preparing 2-( 10, 11-dih ydro -10-o x odibenzo [ b, f ] thiepin-2-y l) pro pionic acid a nd inte rmediates ther efo r [ P ]. WO: 9807717, 1996-12-12. ( C A 1998, 128: P192566v )
[ 6 ] 饭 田 英 夫 . Dibenzo thiepinpropio nic acid de riv ativ es [ P ]. JP: 57106678( 82106678) , 1982-07-02. ( C A 1982, 97: P162855n)
[ 7 ] Shoji M , M ikio W . 2-( 10, 11-Dih ydro -10-o x odibenzo [b, f ]thiepin-2-y l) pro pio nic a cid [ P ]. JP: 61251682 ( 86251682 ) , 1986-11-08. ( C A 1987, 106: P1 56 30 2t )
[ 9 ] Hir omitsu T, N ao ya M , To shihir o T. Prepara tio n o f α-ar yl propio nic a cid deriv ativ es as pha rmaceutical inter media tes [ P ]. JP: 6302970( 8802970) , 1988-0107. ( CA 1989, 109: P92506q)
[13] 永 田昌孝 , 熊 野 嘉 朗 , 石 田 良 介 , 等 . [ 5-( 1-car box ye thy l ) -2-( phenylthio ) phenyl ] acetic acid [ P ]. JP: 58113168( 83113168) , 1983-07-05. ( CA 1983, 99: P158026s)
[ 8 ] Hir omitsu T, N ao ya M , To shihir o T. Prepara tio n o f 2-( 10, 11-dihy dro-10-o xo dibenzo [ b, f ] thiepin-2-y l) propio nic acid a s a n inflammation inhibito r a nd ana lg esic [ P ]. JP: 62292780 ( 87292780) , 1987-12-19. ( CA 1988, 109: P54678q)
[ 2 ] M asao Y, Shig eo I, Atsusi T. Pro cess fo r producing dibenzo thiepin deriv a tiv e [ P ]. W O: 9622289, 199607-25. ( C A 1996, 125: P 195418x )
[ 3 ] Sho shichiro K , M asao O, Kakuko Y, et al. Syntheses o f 10, 11-dihy dr odibenzo [b, f ] thiepin [ J]. Yakugaku Zasshi, 1968, 88( 10): 1323-1328.
[ 4 ] K unio ki K , Ma sao K , T omiji A, et al. ( 5-Acyl-2phe ny lthioph eny l ) acetic acid a nd esters [ P ]. JP: 6150961 ( 8650961 ) , 1986-03-31. ( CA 1986, 105: P975 03 p )
中国医药工业杂志 Chi nes e Jou rnal of Pharmaceuti cals 2001, 32( 8)
· 381·
药物合成路线图解
文章编号: 1001-8255( 2001) 08-0381-03
扎托洛芬的合成路线图解
Graphical Synthetic Routes of Zaltoprofen
收稿日期: 2000-12-19 作者简介: 彭小华 ( 1975) ,女 ,教师 ,从事药物合成研究。 Tel: 021-65642021 E-mai l: rfchen@ f ud an. edu. cn
B、 12以Ⅱ ( A)类似方法制成二苯硫醚 13,然后 通过三种重排途径可得 1: a) 13在 Ph I( O Ac) 2 存在 下与原甲酸三甲酯经碘代、缩酮化、重排一锅反应制 得 15,再经水解、环合 得 1[7 ]; b) 13经酯化、溴代制 成的溴代物 14,在甲磺酸存在下 ,与原甲酸三甲酯 反应制得缩酮物 16,然后经 ZnBr2 重排、水解、环合 得到 1[8-11 ] ; c) 14经缩酮、羟化二步一锅反应转化成 17,然后经磺酰化、重排、水解、环合即得 1 。 [12, 13 ] (Ⅲ ) 以 2, 4-二氯硝基苯 ( 18)为原料 ,在叔丁醇 钠催化下经两次芳香亲核取代反应 (先与甲基丙二 酸二乙酯在 C-4发生取代反应 ,后与丙二酸二乙酯 反应 ,取代 C-2上的氯 )得 19, 19经水解、还原、重氮 化、经典的 Sandmeyer 反应制得 21,再与苯硫酚通 过 Ul lmann缩合、环合得 1[14 ]。
[11] Hiro mitsu T , Na oya M , To shihiro T. Pr epa ration of thio ph eny l-co ntaining haloketal co mpound as dibenzothiepin ma terials [ P ]. JP: 0899953 ( 9699953) , 1996-04-16. ( CA 1996, 125: P58091w )
· 382·
中国医药工业杂志 Chi nes e Journal of Pharmaceuti cals 2001, 32( 8)
中国医药工业杂志 Chi nes e Jou rnal of Pharmaceut3·
[ 5 ] 石田 良介 ,山中 彻 . 2-( 10, 11-Dih ydro -10-o x odibenzo [ b, f ] thiepin-2-y1 ) pro pionic a cid [ P ]. JP: 57171991( 82106678) , 1982-10-22. ( CA 1983, 98: P1 25 91 2d )
(Ⅱ ) 以邻氯苯乙酸甲酯 ( 6)与乙酰氯或丙酰氯 为原料 , 经 Freidel-Craf ts 反应分别 制得 5-乙酰化 物 ( 7)或 5-丙酰化物 ( 12) [4 ] ,然后通过两条路线分别 合成 1:
A、 7水解后与苯硫酚经 Ull mann缩合制得二 苯硫醚 8,再经酯化、还原、溴代、氰化四步反应制得 9, 9可先经 PP A或浓硫酸催化闭环得 10,再水解得 1[ 1, 5 ]; 或者先酸水解 ,再闭环也可得到 1[ 6]。
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封面: 天津大学无线电厂、天津大学精密仪器厂 封二: 安捷伦科技有限公司 封三: 天津矽新科技有限公司 封底: 上海卡乐康包衣技术有限公司 彩插 1: 美国古立德化学亚太区有限公司 彩插 2: 2001年全国医药工业信息年会 彩插 3: 林德 -厦门叉车有限公司 彩插 4: 国家经济贸易委员会医药工业信息中心站 彩插 5: 中国医药数字图书馆 彩插 6: 北京万方数据股份有限公司上海分公司 彩插 7: 上海弗鲁克机电设备有限公司 彩插 8: 浙江海正药业股份有限公司 彩插 9: 中国医药信息发布网—— 医药之门 彩插 10、 11: 江阴市华英成套设备有限公司 彩插 12: 香港 BD亚洲有限公司 彩插 13: 梅特勒 -托利多仪器 (上海 )有限公司 彩插 14: 哈尔滨方达电子技术开发有限公司 彩插 15: 浦力膜制剂辅料科技合作公司 彩插 16: 龙泰企业 彩插 17: 深圳中国国际高新技术成果交易会展览中
参考文献:
[ 1 ] Ya suo F, Shig er u Y. Pharmaceutical dibenzo thiepin de riv ativ es [ P ]. DE: 2941869, 1980-04-30. ( CA 1980, 93: P 220610j)
扎托洛芬 ( zalto pro fen, 1) ,化学名为 2-( 10-氧 代 -10, 11-二氢二苯并 [ b, f ]硫杂 -2-基 )丙酸 ,系由 日本 Chemi phar 公司开发 ,于 1993年 在日本首次 上市的一种强效非甾体抗炎、镇痛、解热药。 本品选 择性作用于炎症部位 ,而对其它器官如胃和肾无作 用 ,与同类药物如萘普生、布洛芬相比 ,具有高效、胃 副作用小等特点 ,因而在日本临床上颇受好评。1979 年日本化学家报道了 1的合成 [1 ]。 其合成路线按起 始原料不同 ,可归纳为以下 3条。 (Ⅰ ) 以 10, 11-二氢二苯并 [ b, f ]硫杂 -10-酮 ( 2) 和 2-溴丙 酰氯为 原料 , 在 Lewis 酸 催化下 , 经 Friedel-Craf ts反应制得 3[ 2]。 3可通过两种 1, 2-芳 基重排途径得 1[2 ]: a)在甲醇钠存在下 , 3经缩酮化、 羟化转化成 α-羟基缩酮物 4,进而磺酰化、重排、水 解 制得 1; b) 3与 原甲 酸三甲 酯缩酮 化成 5, 再经 Lewi s酸催化重排、水解而得 1。 其中 2可由邻氯苯 乙酮与苯硫酚为起始原料经 Ullmann、 Willg ero dtKindler反应制得 [3 ]。
[ 10 ] M itsuo M , Hiro mitsu T, N aoy a M. Prepa ration of dibenzo thiepinyl propio nic acid [ P ]. EP: 0309626, 1989-04-05. ( CA 1990, 111: P232603n)
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彭小华 , 陈芬儿*
(复旦大学化学系 ,上海 200433)
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中图分类号: R971+ 1 文献标识码: B
[12] Hiro mitsu T, N ao ya M. Pr epa ration o f [ 5-( 1-car box ye thy l) -2-( phenylthio ) phenyl ] acetic acid as inter mediate fo r pha rmaceuticals [ P ]. JP: 6310756 ( 8810756) , 1988-01-18. ( CA 1988, 109: P92493h)
[14] Ma sa o Y , Kumio K, Katsumasa H. Pro cess fo r preparing 2-( 10, 11-dih ydro -10-o x odibenzo [ b, f ] thiepin-2-y l) pro pionic acid a nd inte rmediates ther efo r [ P ]. WO: 9807717, 1996-12-12. ( C A 1998, 128: P192566v )
[ 6 ] 饭 田 英 夫 . Dibenzo thiepinpropio nic acid de riv ativ es [ P ]. JP: 57106678( 82106678) , 1982-07-02. ( C A 1982, 97: P162855n)
[ 7 ] Shoji M , M ikio W . 2-( 10, 11-Dih ydro -10-o x odibenzo [b, f ]thiepin-2-y l) pro pio nic a cid [ P ]. JP: 61251682 ( 86251682 ) , 1986-11-08. ( C A 1987, 106: P1 56 30 2t )
[ 9 ] Hir omitsu T, N ao ya M , To shihir o T. Prepara tio n o f α-ar yl propio nic a cid deriv ativ es as pha rmaceutical inter media tes [ P ]. JP: 6302970( 8802970) , 1988-0107. ( CA 1989, 109: P92506q)
[13] 永 田昌孝 , 熊 野 嘉 朗 , 石 田 良 介 , 等 . [ 5-( 1-car box ye thy l ) -2-( phenylthio ) phenyl ] acetic acid [ P ]. JP: 58113168( 83113168) , 1983-07-05. ( CA 1983, 99: P158026s)
[ 8 ] Hir omitsu T, N ao ya M , To shihir o T. Prepara tio n o f 2-( 10, 11-dihy dro-10-o xo dibenzo [ b, f ] thiepin-2-y l) propio nic acid a s a n inflammation inhibito r a nd ana lg esic [ P ]. JP: 62292780 ( 87292780) , 1987-12-19. ( CA 1988, 109: P54678q)
[ 2 ] M asao Y, Shig eo I, Atsusi T. Pro cess fo r producing dibenzo thiepin deriv a tiv e [ P ]. W O: 9622289, 199607-25. ( C A 1996, 125: P 195418x )
[ 3 ] Sho shichiro K , M asao O, Kakuko Y, et al. Syntheses o f 10, 11-dihy dr odibenzo [b, f ] thiepin [ J]. Yakugaku Zasshi, 1968, 88( 10): 1323-1328.
[ 4 ] K unio ki K , Ma sao K , T omiji A, et al. ( 5-Acyl-2phe ny lthioph eny l ) acetic acid a nd esters [ P ]. JP: 6150961 ( 8650961 ) , 1986-03-31. ( CA 1986, 105: P975 03 p )
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药物合成路线图解
文章编号: 1001-8255( 2001) 08-0381-03
扎托洛芬的合成路线图解
Graphical Synthetic Routes of Zaltoprofen
收稿日期: 2000-12-19 作者简介: 彭小华 ( 1975) ,女 ,教师 ,从事药物合成研究。 Tel: 021-65642021 E-mai l: rfchen@ f ud an. edu. cn
B、 12以Ⅱ ( A)类似方法制成二苯硫醚 13,然后 通过三种重排途径可得 1: a) 13在 Ph I( O Ac) 2 存在 下与原甲酸三甲酯经碘代、缩酮化、重排一锅反应制 得 15,再经水解、环合 得 1[7 ]; b) 13经酯化、溴代制 成的溴代物 14,在甲磺酸存在下 ,与原甲酸三甲酯 反应制得缩酮物 16,然后经 ZnBr2 重排、水解、环合 得到 1[8-11 ] ; c) 14经缩酮、羟化二步一锅反应转化成 17,然后经磺酰化、重排、水解、环合即得 1 。 [12, 13 ] (Ⅲ ) 以 2, 4-二氯硝基苯 ( 18)为原料 ,在叔丁醇 钠催化下经两次芳香亲核取代反应 (先与甲基丙二 酸二乙酯在 C-4发生取代反应 ,后与丙二酸二乙酯 反应 ,取代 C-2上的氯 )得 19, 19经水解、还原、重氮 化、经典的 Sandmeyer 反应制得 21,再与苯硫酚通 过 Ul lmann缩合、环合得 1[14 ]。
[11] Hiro mitsu T , Na oya M , To shihiro T. Pr epa ration of thio ph eny l-co ntaining haloketal co mpound as dibenzothiepin ma terials [ P ]. JP: 0899953 ( 9699953) , 1996-04-16. ( CA 1996, 125: P58091w )
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[ 5 ] 石田 良介 ,山中 彻 . 2-( 10, 11-Dih ydro -10-o x odibenzo [ b, f ] thiepin-2-y1 ) pro pionic a cid [ P ]. JP: 57171991( 82106678) , 1982-10-22. ( CA 1983, 98: P1 25 91 2d )
(Ⅱ ) 以邻氯苯乙酸甲酯 ( 6)与乙酰氯或丙酰氯 为原料 , 经 Freidel-Craf ts 反应分别 制得 5-乙酰化 物 ( 7)或 5-丙酰化物 ( 12) [4 ] ,然后通过两条路线分别 合成 1:
A、 7水解后与苯硫酚经 Ull mann缩合制得二 苯硫醚 8,再经酯化、还原、溴代、氰化四步反应制得 9, 9可先经 PP A或浓硫酸催化闭环得 10,再水解得 1[ 1, 5 ]; 或者先酸水解 ,再闭环也可得到 1[ 6]。
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