肝癌干细胞靶向治疗的研究进展邵平

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ａｎｄｍｅｔａｓｔａｓｉｓａｒｅａｌｗａｙｓｂｉｇｐｒｏｂｌｅｍｓｉｎｔｈｅｔｒｅａｔｍｅｎｔｏｆｌｉｖｅｒｃａｎｃｅｒ．Ａｃｃｏｒｄｉｎｇｔｏｔｈｅｒｅｃｅｎｔｔｈｅｏｒｙｏｆｌｉｖｅｒｃａｎｃｅｒｓｔｅｍｃｅｌｌｓ，ｔｈｅｇｅｎｅｓｉｓ，ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ，ｒｅｌａｐｓｅ，ｍｅｔａｓｔａｓｉｓ，ａｎｄｐｒｏｇｎｏｓｉｓｏｆｌｉｖｅｒｃａｎｃｅｒａｒｅａｌｌｒｅｌａｔｅｄｔｏｌｉｖｅｒｃａｎｃｅｒｓｔｅｍｃｅｌｌｓ．Ｉｆｔｈｅｌｉｖｅｒｃａｎｃｅｒｓｔｅｍｃｅｌｌｓａｒｅｔｒｅａｔｅｄｂｙｔａｒｇｅｔｅｄｔｈｅｒａｐｙ，ｗｈｉｃｈｗｏｕｌｄｒｅｄｕｃｅｔｈｅｎｕｍｂｅｒｏｆｏｒｄｅｓｔｒｏｙｔｈｅｓｔｅｍｃｅｌｌｓ，ｔｈｅｒｅｌａｐｓｅ，ｍｅｔａｓｔａｓｉｓ，ａｎｄｄｒｕｇｒｅｓｉｓｔａｎｃｅａｆｔｅｒｔｕｍｏｒｒｅｓｅｃｔｉｏｎｍａｙｂｅｒｅｄｕｃｅｄｏｒｅｌｉｍｉｎａｔｅｄ．Ｔｈｅｐｒｏｇｒｅｓｓｉｎｔａｒｇｅｔｅｄｔｈｅｒａｐｙｆｏｒｌｉｖｅｒｃａｎｃｅｒｓｔｅｍｃｅｌｌｓｉｓｒｅｖｉｅｗｅｄｈｅｒｅ．Ａｌｔｈｏｕｇｈｔｈｅｒｅ，ｉｔｉｓｓｔｉｌｌａｋｅｙｐｒｏｂｌｅｍｔｈａｔｔｈｅｔａｒｇｅｔｉｎｇｉｓｎｏｔｓｔｒｏｎｇｅｎｏｕｇｈ，ｗｈｉｃｈｎｅｅｄｓａｒｅｍａｎｙｔｙｐｅｓｏｆｔａｒｇｅｔｅｄｔｈｅｒａｐｉｅｓｆｏｒｌｉｖｅｒｃａｎｃｅｒｓｔｅｍｃｅｌｌｓｔｏｂｅｓｏｌｖｅｄｕｒｇｅｎｔｌｙ．Ｗｈｅｔｈｅｒｔｈｅｄｕａｌ－ｏｒｍｕｌｔｉ－ｔａｒｇｅｔｉｎｇｗｏｕｌｄｓｏｌｖｅｔｈｉｓｐｒｏｂｌｅｍｓｔｉｌｌｎｅｅｄｓｔｏｂｅｃｏｎｆｉｒｍｅｄｂｙｆｕｒｔｈｅｒｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌｓｔｕｄｉｅｓ．
生、发展机制产生新的认识，并为肝癌的治疗及预后提供了新的思路。经过这些年对ＬＣＳＣ的不断研究，ＬＣＳＣ的靶向治疗
ｄｏｉ：１０．３９６９／ｊ．ｉｓｓｎ．１００１－５２５６．２０１５．１１．０４４收稿日期：２０１５－０１－１３；修回日期：２０１５－０２－１２。作者简介：邵平（１９９０－），男，主要从事肝胆外科方面的研究。
与抗微管细胞毒药物ｍｏｎｏｍｅｔｈｙｌａｕｒｉｓｔａｔｉｎＥ（ＭＭＡＥ）结合，在
＋Ｄ１３３肝癌干细胞体内、外实验中均证实该结合物可以抑制Ｃ
运用Ｓｍａｄｓ抑制剂，减弱
＋
了转化生长因子（ＴＧＦ）１（ＴＧＦ１诱导的ＣＤ１３３的表达依赖 β β
ＳＡＬＬ４是ＬＣＳＣ的一种标志物，并发现抑制ＳＡＬＬ４的表达可以明显抑制肝癌的增殖和分化。２．１．２㊀通过减少侧群（ｓｉｄｅｐｏｐｕｌａｔｉｏｎ，ＳＰ）细胞数目，一定程度地减少ＬＣＳＣ㊀ＬＣＳＣ也可以通过ＳＰ细胞法得到。如果通过Ｐ细胞的数目，则可以一定程度地减少有效的方法减少ＳＬＣＳＣ。慢病毒敲除ＢＭＩ１（ＢＭＩ１是ＰＲＣ１蛋白的组分之一，调节细胞周期、凋亡和衰老）后，能持续减少Ｈｕｈ７肝癌细胞中的ＳＰ细胞数
Ｋｅｙｗｏｒｄｓ：ｌｉｖｅｒｎｅｏｐｌａｓｍｓ；ｎｅｏｐｌａｓｔｉｃｓｔｅｍｃｅｌｌｓ；ｔｈｅｒａｐｙ；ｒｅｖｉｅｗ
㊀㊀肿瘤干细胞学说认为，肿瘤的形成与生长是组织中极少数肿瘤干细胞（ｃａｎｃｅｒｓｔｅｍｃｅｌｌ，ＣＳＣ）无限增殖的结果，即肿瘤是一类干细胞疾病。该学说提出并解释了手术、放化疗等传统治疗肿瘤后易复发的现象，同时为恶性肿瘤的靶向治疗提供了新的思路。本文着重于介绍肝癌干细胞（ｌｉｖｅｒｃａｎｃｅｒｓｔｅｍｃｅｌｌ，ＬＣＳＣ），并对ＬＣＳＣ靶向治疗的研究进展作一综述。１㊀ＬＣＳＣ的临床意义自ＣＳＣ学说被提出以来，ＣＳＣ已经在多种肿瘤如乳腺癌、血液肿瘤、神经系统肿瘤、胰腺癌、前列腺癌、黑色素瘤中被鉴定存在。其后，在肝癌组织中也发现仅有一小部分肿瘤细胞有致瘤性，具有与干细胞相似的自我更新、增殖、分化等特性，这
邵平，等．肝癌干细胞靶向治疗的研究进展
１９３３
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邵㊀平，宋欢欢，高振明
（大连医科大学附属第二医院肝胆胰外科，辽宁大连１１６０００）
摘要：肝癌是一种恶性肿瘤，目前的手术、放化疗均不能取得满意疗效，复发、转移一直是肝癌治疗的难题。根据近些年研究的肝癌干细胞学说，肝癌的发生、发展、复发、转移、预后都与肝癌干细胞有关。如果靶向作用于肝癌的干细胞，使其数目减少或者被消灭掉，就会使肿瘤切除术后的复发、转移性及耐药性降低或被清除。对肝癌干细胞的靶向治疗进展情况作一综述，认为肝癌干细胞的靶向治疗方法虽然有很多种，但是靶向性不强仍然是亟需解决的关键问题，是否可以通过双靶向或者多靶向联合解决靶向性的问题还需要进一步的实验研究证实。关键词：肝肿瘤；肿瘤干细胞；治疗；综述中图分类号：Ｒ７３５．７㊀㊀㊀文献标志码：Ａ㊀㊀㊀文章编号：１００１－５２５６（２０１５）１１－１９３３－０４
＋１１］Ｓｍａｄｓ通路）诱导的ＣＤ１３３的表达。Ｏｉｋａｗａ等［研究认为
样细胞的生长。抗血管生成因子如贝伐单抗ｂｅｖａｃｉｚｕｍａｂ已应
２３］用于肝细胞癌临床试验，并在一些病例中产生疗效［。应用＋ＣＤ４４抗体阻断ＣＤ４４活性，可诱导ＣＤ９０细胞体外凋亡，并抑＋２４］制ＣＤ９０细胞在免疫缺陷小鼠体内成瘤［。以ＬＣＳＣ分子标
ＬＫ１后抑制了ＤＬＫ＋肝癌细胞株的增殖、致法敲除了内源性Ｄ癌性。另外，使用干扰技术下调或抑制肝癌细胞表面的ＣＤ１３３、ＣＤ２４、ＣＤ１３分子，也能够一定程度上影响ＬＣＳＣ的自我更新和致瘤能力。Ｙｏｕ等
［１０］［７］［８］［９］
Ｒｅｓｅａｒｃｈｐｒｏｇｒｅｓｓｉｎｔａｒｇｅｔｅｄｔｈｅｒａｐｙｆｏｒｌｉｖｅｒｃａｎｃｅｒｓｔｅｍｃｅｌｌｓ
ＳＨＡＯＰｉｎｇ，ＳＯＮＧＨｕａｎｈｕａｎ，ＧＡＯＺｈｅｎｍｉｎｇ．（ＤｅｐａｒｔｍｅｎｔｏｆＨｅｐａｔｏｐａｎｃｒｅａｔｏｂｉｌｉａｒｙＳｕｒｇｅｒｙ，ＴｈｅＳｅｃｏｎｄＡｆｆｉｌｉａｔｅｄＨｏｓｐｉｔａｌｏｆＤａｌｉａｎＭｅｄｉｃａｌＵｎｉｖｅｒｓｉｔｙ，Ｄａｌｉａｎ，Ｌｉａｏｎｉｎｇ１１６０００，Ｃｈｉｎａ）
１９３４
临床肝胆病杂志第３１卷第１１期２０１５年１１月㊀ＪＣｌｉｎＨｅｐａｔｏｌ，Ｖｏｌ．３１Ｎｏ．１１，Ｎｏｖ．２０１５
针对ＥｐＣＡＭ的ＲＮＡ干扰能显著地降低干细胞数量、致瘤性和侵入性的能力
［３－４］
Ａｂｓｔｒａｃｔ：Ｌｉｖｅｒｃａｎｃｅｒｉｓａｍａｌｉｇｎａｎｔｔｕｍｏｒ．Ｔｈｅｃｕｒｒｅｎｔｏｐｅｒａｔｉｏｎｏｒｃｈｅｍｏｒａｄｉｏｔｈｅｒａｐｙｃａｎｎｏｔａｃｈｉｅｖｅａｓａｔｉｓｆａｃｔｏｒｙｅｆｆｅｃｔ，ａｎｄｒｅｌａｐｓｅ
我更新，发育成肿瘤。血管内皮细胞生长因子及其受体作为血管ＳＣ微环境的构成，但其在靶向治疗内皮血管床的主要成分参与Ｃ
２１］ＬＣＳＣ中的作用有待进一步研究。刘虹麟等［实验发现从人肝癌
。Ｂａｅ等
［５］
以干扰ＲＮＡ（ｓｉＲＮＡ）沉
Fra Baidu bibliotek
默ＥｐＣＡＭ基因后，发现肝癌的肿瘤等级、增殖活性、侵袭力和
［１－２］ＣＳＣ。ＬＣＳＣ理论的提出，开始对肝癌发部分细胞就是Ｌ
也开始成为肝癌临床治疗及预后的又一新的希望。即通过靶ＣＳＣ，使其数目减少或者被消灭掉，就会使肿瘤切除向作用于Ｌ术后的复发、转移性及耐药性降低或被清除。２㊀ＬＣＳＣ靶向治疗的研究方法ＬＣＳＣ的靶向治疗是指通过有效的方法使ＬＣＳＣ数目减少或者耐药性降低的治疗。２．１㊀减少ＬＣＳＣ的数目２．１．１㊀通过抑制特异表面标志物的表达以减少ＬＣＳＣ㊀肝癌中的干细胞可以利用荧光活化细胞分选法或者磁性激活细胞分选法通过筛选特异表面标志物得到。如果有针对性地去除ＣＳＣ数目就相应的减少。目前特异表面标志物，那么所谓的Ｌ研究发现的ＬＣＳＣ分子表面标志物有上皮细胞黏附分子（ｅｐｉ，ＥｐＣＡＭ）（ＣＤ３２６）、ＣＤ９０（Ｔｈｙ－ｔｈｅｌｉａｌｃｅｌｌａｄｈｅｓｉｏｎｍｏｌｅｃｕｌｅ１）、ＣＤ１３３、ＣＤ３４、Ｃ－ｋｉｔ（ＣＤ１１７）、ＣＤ１３［氨肽酶Ｎ（ＡＰＮ）］、ＣＤ４４、ＣＤ２４、ＤＬＫ１、细胞角蛋白（ｃｙｔｏｋｅｒａｔｉｎ，ＣＫ）７、ＣＫ１９、ＯＶ－６、甲胎蛋白（ＡＦＰ）、乙醛脱氢酶、细胞间黏附分子１、婆罗双树样基因（ＳＡＬＬ）４。
６］ＡＦＰ水平均显著下降。Ｘｕ等［用腺病毒介导ＲＮＡ干扰的方
组织中分离的ＬＣＳＣ在培养基中分别添加成骨、软骨及脂肪诱导剂后，可以分别向成骨细胞、软骨细胞、脂肪细胞分化。
２２］２．１．５㊀单抗抑制ＬＣＳＣ㊀Ｓｍｉｔｈ等［应用鼠抗人ＣＤ１３３抗体

肝癌干细胞靶向治疗的研究进展 邵平

肝癌干细胞靶向治疗的研究进展邵平