胃癌腹膜转移的研究进展(一)

胃癌腹膜转移的研究进展(一)

【摘要】胃癌腹膜转移是影响患者预后的重要因素，最终导致以顽固性腹水为主要临床特征的癌性腹膜炎是死亡的最主要原因，其术前早期诊断及防治均比较困难。本文就胃癌腹膜转移的研究进展作一综述。

【关键词】胃癌腹膜转移

腹膜转移在胃癌转移和复发中较为常见，进展期胃癌根治术后约40%～50%的患者存在胃癌转移，是患者死亡的最主要原因。本文就胃癌腹膜转移的研究进展进行综述。

1胃癌腹膜转移的机制

1.1肿瘤腹膜种植

胃癌腹膜转移涉及两方面的互相作用：一方面是有腹膜转移倾向的胃癌细胞脱落，即形成所谓“种子”（seed），一方面是腹膜间皮下组织裸露，形成易于癌细胞着床增殖的“土壤”（soil）。其机制包括：癌肿浸润至胃浆膜外形成腹腔内游离癌栓；术中分离造成癌细胞从被切断的脉管或原发灶逸出；手术野残留血凝块中含具有活性的肿瘤细胞；游离癌栓陷入受伤的腹膜表面并被纤维蛋白包裹；创伤愈合过程中的相关生长因子促进肿瘤细胞增殖。此即所谓“种子-土壤”学说。胃癌腹膜转移涉及粘附、降解、移动、血管生成、免疫逃逸等诸多方面，每一阶段均有多种基因的改变和各种生物学活性物质及其受体参与。

1.2肿瘤异质性

恶性肿瘤在增殖演进的过程中不断变异造成该肿瘤内瘤细胞亚群表型的多样性，诸如侵袭性、转移能力、核型乃至对激素的反应性和抗肿瘤药物的敏感性等，这些瘤细胞亚群具有彼此不同的特性，即所谓异质性。与胃癌腹膜转移直接相关的就是癌细胞的转移潜能(metastaticpotential)，癌细胞的转移潜能有高低之分，具有高转移潜能的癌细胞容易发生转移。

2胃癌腹膜转移的诊断

2.1胃癌原发灶

胃癌细胞的基因和蛋白表达异常与胃癌生物学行为关系密切，因此学者们对胃癌原发灶的相关肿瘤标志物进行检测，以期达到预测胃癌腹膜转移和复发的目的。实验提示检测原发灶金属蛋白酶-7（MMP-7）是预测腹膜转移的一个良好指标，抑制整合素B4亚单位内源性生成可以增加腹膜转移概率1，2]。另有研究表明S100A4蛋白、核因子-KappaB、凋亡抑制蛋白(survivin)、结肠癌缺失基因(DCC)等物质与腹膜转移及其相关因素有密切关系3，4]。

2.2腹膜冲洗细胞学（peritoneallavagecytology,PLC）检查腹膜内脱落的癌细胞（exfoliatedcancercells,ECC）是形成腹膜转移的先决条件和胃癌的独立预后不良因素。腹腔内游离癌细胞阳性的病例，即使肉眼未见腹膜转移，扫描电镜观察已有癌细胞初期着床形态的腹膜微小转移灶。传统的PLC方法一直被作为诊断ECC的金标准，然而其敏感性低。近年来随着PCR技术的发展，特别是实时荧光定量RT-PCR的应用，能够实时定量检测到微量的mRNA，因而能够更准确的反映腹腔内游离癌细胞的存在。

2.3腹腔冲洗液的肿瘤标志物检测

腹腔冲洗液肿瘤标志物检测特异性低，但可协助鉴定潜在肿瘤的来源。目前用于检测的指标包括CEA、CA19-9、CA-125、CA72-4、CK20、CK19、E-钙粘素、β1整合素、MMPs、IV型胶原及层粘连蛋白、VEGF、磷酸丝氨酸磷酯酶（L3-PP）、FABP1、MUC2、TFF等。由于敏感性较传统PLC有所提高，被认为是预测胃癌腹膜转移的有效方法，但目前尚未找到一种公认的早期预测进展期胃癌腹膜转移的分子标志物。

2.4腹膜的检测

以腹膜为研究对象，借助肿瘤特异性标志物查找腹膜上粘附、增殖的胃癌细胞，是直观检测腹膜微转移灶的新策略。有学者利用细胞角蛋白组化染色方法检测douglas窝处的腹膜，可

以有效发现隐匿性腹膜微转移灶。Kaneko等5]先将1×107个人类胃癌细胞系MKN45注入裸鼠腹腔建立腹膜转移模型，通过包含CEA启动子的绿色免疫荧光蛋白，可在立体荧光显微镜下发现直径约150um大小的癌结节。Hashizume等6]利用RT-PCR检测尿激酶型凝血酶原激活物（uPA）及其抑制物（PAI-1）mRNA在胃肠道肿瘤患者腹膜上的表达，提示uPA是预测腹膜转移的良好指标。纪俊鹏等7]用CH40悬浮液标记大网膜乳斑，对51例进展期胃癌患者进行研究，结果表明大网膜乳斑与胃癌腹膜种植性转移关系密切，是胃癌腹膜种植性转移的主要部位。Kodera等8]以CEAmRNA为检测靶点，利用实时RT-PCR技术检测胃癌大网膜乳斑的CEAmRNA敏感性及特异性，分别为46%和90%，认为该法不失为一种有前途的新方法。

2.5影像学检查

在弥漫性腹膜转移并伴腹水时，B超可探测到腹膜表面的结节样结构和片状融合，但对于毗邻于肠道的种植性小转移灶，检出率不高。Lee等9]报道，螺旋CT（SCT）对腹膜转移的诊断敏感度为71%～72%，特异度为83%，SCT可以提供原发性胃癌患者腹膜转移的资料及评估预后。杨秋蒙等10]报道PET-CT诊断胃癌腹膜转移的准确率为87.9%，灵敏度74.4%，特异度93.1%，阳性预测值80.6%，阴性预测值90.5%，显著优于多层螺旋CT的78.1%、39.4%、93.8%、72.2%和79.2%（P＜0.01），认为PET-CT对诊断胃癌腹膜转移有一定的临床价值。Zhongliang等11]认为2-DMRI和3-D重建是一种有效的胃癌腹膜转移早期诊断方法，其对胃癌术前TNM分期诊断的准确率达到64.3%。

2.6诊断性腹腔镜探查

在对胃癌进行的术前评价中，检查转移情况时腹腔镜检查优于超声和CT，三者对腹膜转移的敏感度分别为69%、23%和8%。腹腔镜检查后可使最初决定行根治性手术患者中的23%避免不必要的开腹手术。Fujimura等12]指出，腹腔镜检查还能预测胃癌术后腹膜复发。然而，腹腔镜毕竟为有创性检查，使得其作为术前常规检查的可能性受到限制。

2.7血液检查

有学者发现，胃癌血清中CA125浓度一旦超过35U/ml，发生腹膜转移的概率大大增加。Nakagoe等13]利用放射免疫法测定胃癌患者术前血清中糖蛋白抗原SLX和STN水平，发现随着SLX和STN抗原高水平的表达，腹膜转移概率明显增加。此外，CA19-9、CA72-4、转换生长因子（TGF-β1）、细胞间粘附分子（ICAM-1）对预测胃癌腹膜转移有参考价值。

3腹膜转移的防治

3.1外科防治

3.1.1无瘤技术手术是治疗胃癌最有效的手段，根治性切除是达到治愈的唯一途径是目前较为一致的结论14]。但因患者就诊时多数已是进展期胃癌，即便实行胃癌根治术，仍有半数以上的病人死于肿瘤转移和复发，因此要防止因手术操作造成癌细胞医源性扩散，防止腹腔游离癌细胞的出现，充分重视术中的无瘤观念及无瘤技术。

3.1.2腹膜切除胃癌腹膜转移一旦形成，各种治疗手段均难以奏效，但是如果为孤立病灶，则可考虑手术切除。腹膜切除（peritonectomy）是近年来针对胃癌腹膜转移外科治疗提出的一个新概念，该手术系指对有明显转移灶的腹膜施行区域性腹膜切除，诸如左上腹膜切除术、右上腹膜切除术、左右膈肌腹膜切除术、盆腔腹膜切除术等，其适应证为转移性病灶在腹膜分布有限而无肝转移和远处淋巴结转移，可最大限度的减少肿瘤细胞的残留。Glehen等15]的研究表明，行腹膜切除术后达到肿瘤完全切除的患者与不完全切除患者的2年生存率分别为79.9%及4

4.7%，两者有显著性差异。Yonemura等16]进一步研究了腹膜切除联合腹腔温热化疗的治疗效果，提示该法可提高胃癌腹膜转移的治疗效果。但作为一种新的术式，其具体操作和要求在不同国家和地区仍有差异，有待进一步探讨和完善。

3.2化疗