自由基的危害

自由基与消化系肿瘤1 自由基的产生与清除

自由基是具有不配对价电子(即具有奇数电子)的原子、原子团、分子或离子，包括氧分子经氧化还原反应产

生的超氧阴离子、H2O2、羟自由基(·OH)、单线态氧(1O2)，乃至对应的氧化产物、过氧化脂质等.机体内自由基主要来源于细胞生化反应，其次，紫外线照射、电离辐射和环境污染等因素也可诱发机体产生自由基.高等生物体内约有1%的氧(3O2)经呼吸链旁路反应生成氧自由基.这不仅说明自由基在生物机体内的广泛分布，也反映了在长期的生物进化过程中依然保留这些机制的生物学意义.

在生理情况下自由基不断产生，也不断被清除，使自由基浓度保持在产生与清除的动态平衡之中.生物机体内存在着有效的自由基清除剂，包括清除活性氧的酶类和一些低分子化合物.一般地，超氧化物歧化酶(superoxide dismutase, SOD)、过氧化氢酶(catalase, cAT)、谷胱甘肽过氧化物酶(glutahione peroxidase,

GSH-PX)主要清除、H2O2、LOOH；而·OH、1O2等寿命短(10-5S以下)的氧自由基主要由一些低分子化合物(如维生素A、维生素E、胡萝卜素类、维生素C、维生素B1、维生素B2、维生素K、黄酮类和某些未知物质)加以清除［1］.

虽然，自由基为正常生命活动的许多重要反应所必须，它参与生物活性物质的合成(如花生四烯酸合成前列腺素)，解毒反应，吞噬细胞杀灭细菌的活动等.但是过量的氧自由基对机体的广泛损伤效应，与炎症、肿瘤、免疫性疾病及衰老等有密切关系.

2 自由基对生物大分子的损伤作用

2.1自由基对DNA的损伤作用研究证明自由基对DNA具有损伤作用［2，3］，自由基可引起细胞内DNA 的氢链断裂、碱基降解和主链解旋，所有核酸成分均可受到自由基的攻击，这种损伤可被一些特殊机制修复，但也可造成永久性损伤.所以，当细胞DNA受损伤时，可造成细胞生物学活性改变，甚至导致基因突变、肿瘤与细胞死亡.自由基攻击脱氧核糖时可导致链断裂，但这类损伤可被DNA的修复系统所修复，然而，修复过的DNA

突变率却远大于正常DNA的突变率.有研究表明，氧浓度达200%时所引起的DNA链断裂程度相当于4.2 mmol/ L H2O2的损伤程度；香烟烟雾中的氢醌类物质是造成DNA原链断裂的重要成分；DNA分子中所含金属离子(如Fe3+与Cu2+)和H2O2反应产生的·OH是引起DNA链断裂的主要原因，而SOD、EDTA和1，10-phenanthroline 等均能减轻这种损害. bhat等发现可见光和分子氧可引起小牛胸腺DNA断裂，Fe2+、Fe3+与Cu2+可显著加快DNA的降解速度，也说明金属离子的存在，是DNA损伤的重要条件之一［3］.

目前，线粒体DNA的损伤已受到人们的重视［4］.众所周知，线粒体是机体内重要的能量加工厂，内含产生活性氧的酶和非酶系统，但缺乏DNA修复系统，所以，也易受自由基攻击.已证明线粒体脂质过氧化和线粒体DNA损伤密切相关.

2.2 自由基对蛋白质的损伤自由基对蛋白质具有明显的损伤效应［1］.病理情况下，自由基对蛋白质的损伤作用主要是修饰氨基酸残基，引起结构和空间构象变化，导致肽链断裂、聚合与交联.近年来衰老、癌症与辐射损伤时患者血液中存在无活性SOD已有报告，可能是内源性氧自由基损伤SOD结构所致.研究表明自由基是通过对抗蛋白酶及α1-抗胰蛋白酶结构中的甲硫氨酸残基的特异作用使其失活.许多酶和受体分子上的活性基-巯基是氧自由基攻击的靶基因，自由基和巯基反应，可使酶和受体等的生物学活性降低，功能受损.

有可能不直接攻击氨基酸，而通过歧化反应产生H2O2，进一步发生Fenton反应，生成·OH. fenton式：

+H2O—→·OH+OH-+1O2+Fe3+—→Fe2++1O2

fe2++H2O2—→Fe3++OH-+·OH

·OH是最强的氧化剂，能与所有的氨基酸反应，特别是含不饱和键与巯基的氨基酸(如组氨酸、酪氨酸、半胱氨酸、苯丙氨酸和色氨酸等)更易遭受自由基的破坏，以致蛋白质的氨基酸链断裂.

2.3 自由基对其他大分子的毒性作用已有研究证明活性氧对生物多糖、透明质酸、不饱和脂肪酸等发生损伤作用，氧自由基使单糖发生自氧化，从而促进蛋白质交联，导致蛋白聚合，可使基底膜增厚，引起一系列疾

病发生.不饱和脂肪酸是生物膜磷脂中的重要成分，若它受活性氧攻击，则红细胞、线粒体、微粒体、溶酶体等膜性结构均可被破坏.

3 自由基在消化系肿瘤发生中的作用

业已证明自由基在肿瘤的发生中具有重要作用［5-8］，消化系肿瘤亦与活性氧有密切关系［9-11］.

1993年Beno et al［10］检测了68例胃粘膜标本中的CuZnSOD、CAT、GSH-PX含量，结果显示：与正常对照组相比表浅性胃炎组SOD和GSH-PX活性增高；轻、重度萎缩性胃炎两组无明显变化；胃部分切除术后残胃炎组SOD、CAT与GSH-PX活性亦增强，并认为酶活性增强是炎性胃粘膜中吞噬细胞产生大量活性氧的结果.活性氧与化学致癌剂长期相互作用，能够促使胃癌前状态向肠型胃癌转化，尤其是残胃.次年，Beno及其同事们又对胃癌前状态进行了研究，观察到CuZnSOD活性在残胃炎和胃腺瘤组织中增高；CAT活性在残胃炎组也升高；GSH-PX活性在残胃炎、萎缩性胃炎、增生性息肉和胃腺瘤中均增高［11］.也有人研究了早期胃癌全血中SOD，结果是11例胃癌患者血中SOD活性显著低于8例非典型增生、30例普通胃病及32例对照组患者的SOD酶活性［12］.日本学者Oka et al［13］采用免疫组织化学染色技术探讨了人正常胃粘膜和胃癌组织中CuZnSOD 的表达，看到胃粘膜壁细胞、幽门腺细胞及肠化灶的胞浆和(或)核中呈现染色阳性颗粒；70例胃癌中有34例显示阳性反应.而且，CuZnSOD染色强度(分级)与胃癌的组织类型有关，高分化腺癌阳性率高；低分化腺癌CuZnSOD染色阳性病例其生物学特征大多已发生弥漫浸润.此结果表明某些类型的胃癌对活性氧有抵抗作用.动物实验也表明自由基与胃癌的发生有密切关系.我们曾检测97只Wistar大鼠不同胃粘膜病变组织中脂质过氧化物(LPO)含量，结果发现癌组织LPO含量显著高于异型增生、肠化与正常胃粘膜组织［14］.上述研究证明自由基和胃癌的发生、发展密切相关.

自由基还与肝癌［15］、食管癌及结肠癌［16，17］有关.1994年Ahotupa et al［5］通过用Tamoxifen诱导大鼠肝癌分析了自由基与肝癌的关系，认为实验性大鼠肝癌的发生中GSH-ST具有重要作用.肝癌的发生可能与SOD有关［15］.张尔贤对食管癌高发的南澳岛的一项调查研究发现，南澳岛食管癌发生率高与当地居民的生活习惯有关.他们喜食腌制或晒干的小鱼虾、腌芥菜(当地称为咸菜、酸碱菜)、咸萝卜干、鱼露(高盐腌制)等，大部分