糖皮质激素共识-20110507

内源性糖皮质激素的昼夜节律
移植肾存活率比较
• 甲泼尼龙组 肾丢失 亲属肾 0， 尸体肾 20% • 泼尼松龙组 42.9% 50% p <0.05
• 甲泼尼龙剂量显著低于 泼尼松龙 • CsA及其谷浓度两组间 无差异
• 甲泼尼龙组血肌酐 和尿素氮浓度均略 低于泼尼松龙组
副作用比较
• 定义
• 分泌和调节 • 药理作用 • 作用机制 • 药代动力学
不同糖皮质激素 免疫抑制强度与抗炎强度之间无相关性
Langhoff等的研究表明，甲泼尼龙免疫抑制强度优于其他种类激素
甲泼尼龙＞地塞米松＞氢化可的松＞泼尼松龙 ＞可的松 11 2.2 1 0.6 0 比较了不同激素体外抑制人外周血淋巴细胞及Th细胞的效果
Erik Langhoff et al. Int. J. Immunopharmac, Vol 9,No.4,469-473,1987
• 水电解质
√ 水、钠排泄减少 √ 钾、钙排泄增多
以上作用与剂量、疗程、药物种类和 用药方法等有关
药理作用
抗炎和免疫抑制作用
抗炎作用
对炎症各个环节都有作用
• 降低毛细血管通透性，促使水肿消退
• 抑制趋化作用和炎症细胞浸润
• 抑制吞噬抗原
• 抑制磷脂酶2的作用，使前列腺素和白三烯的合成 减少
• 抑制缓激肽、中性蛋白酶、胶原酶和弹性蛋白酶 的作用
• 分类和选择
• 临床应用注意事项 • 用药方法 • 激素治疗反应的判断 • 在肾脏病的应用
有以下情况一般不使用 • 活动性消化性溃疡 • 肝硬化和门脉高压引 起的消化道大出血 • 新近接受胃肠吻合术
有以下情况时应严格掌 握指征 • 严重感染(病毒、细 菌、真菌和活动性结 核等) • 严重的骨质疏松 • 严重糖尿病 • 严重高血压 • 精神病 • 青光眼 • 病毒性肝炎
泼尼松10-9mol/L， > 200mg/d
• 细胞膜受体(mGR)介导的生化效应
泼尼松10-4mol/L
• 大剂量糖皮质激素与低亲和力受体
• 定义
• 分泌和调节 • 药理作用 • 作用机制 • 药代动力学
• 分类和选择
• 临床应用注意事项 • 用药方法 • 激素治疗反应的判断 • 在肾脏病的应用
与蛋白结合的比例恒定 游离浓度恒定，便于量效关系的判断
游离部分AUC / 总剂量AUC
0.25 0.2 0.15 0.1 0.05 0 0 10 20 30 40 50 60 70 80 90 100 110 甲泼尼龙 泼尼松
剂量(mg)
1. Rohatagi S. et al. J. Clin. Pharmacol. 1997;37:916-925
不同糖皮质激素制剂的比较
抗炎 作用 考的松 0.8 氢化考的松 1.0 泼尼松 3.5 泼尼松龙 4.0 甲泼尼龙 5.0 曲安西龙 5.0 倍他米松 25 地塞米松 30 等效 半衰期 作用时间 剂量 （min） （h） 25 30 8~12 20 90 8~12 5 60 12~36 5 200 12~36 4 180 12~36 4 120~>300 12~36 0.60 100~300 36~54 0.75 100~300 36~54 保钠 作用 2.0 2.0 1.0 1.0 0 0 0 0
8章
10章
• 分类和选择
• 临床应用注意事项 • 用药方法 • 激素治疗反应的判断 • 在肾脏病的应用
• 定义
• 分泌和调节 • 药理作用 • 作用机制 • 药代动力学
• 分类和选择
• 临床应用注意事项 • 用药方法 • 激素治疗反应的判断 • 在肾脏病的应用
糖皮质激素的定义
• 糖皮质激素（Glucocorticoid,GC） • 由肾上腺皮质束状带合成和分泌，包括 一类激素 • 化学结构特征是具有21个碳原子的典型 的固醇结构，其代表是皮质醇
药物清除速率恒定
由于酶的激活，泼尼松龙的清除随着用药时间的延长 而增加，而甲泼尼龙无此现象
1 0.9 0.8 0.7
Methylprednisolone
Prednisolone
0.6
0.5 0.4 0.3
0.2
0.1 0
1 4 7 10 13 16 19 22 25 28 31 34 40 43 46 49 52 55 58 61 64 67 70 73 76 79
• 定义
• 分泌和调节 • 药理作用 • 作用机制 • 药代动力学
• 分类和选择
• 临床应用注意事项 • 用药方法 • 激素治疗反应的判断 • 在肾脏病的应用
口服用药
• 成人口服剂量一般不超过1mg/kg泼尼松 （龙）（最大剂量不超过80mg/d）或甲泼 尼龙0.8mg/kg/d 清晨一次顿服，或分次服用 逐步减量，减量时也可采取清晨顿服或隔 日清晨顿服
糖皮质激素治疗肾脏疾病专家共识
（第二版）
中华肾脏病学会
2011.5
• 糖皮质激素临床应用广泛，是治疗很多 疾病包括肾脏疾病的重要手段 • 免疫异常是众多肾脏疾病的重要发病机 制，免疫调节或免疫抑制是治疗这些肾 脏疾病的基础
• 糖皮质激素种类较多，作用明确，副作 用明显
• 糖皮质激素的应用应有严格的指征，必 须规范糖皮质激素的使用
糖皮质激素的合成
胆固醇
雄激素样类固醇 糖代谢 免疫 炎症
皮质类固醇
糖皮质激素
盐皮质激素
水、电解质代谢
• 定义
• 分泌和调节 • 药理作用 • 作用机制 • 药代动力学
• 分类和选择
• 临床应用注意事项 • 用药方法 • 激素治疗反应的判断 • 在肾脏病的应用
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合成和分泌的负反馈调节
• 正常情况下，人体每天合成和分泌20mg 皮质醇 下丘脑－垂体－肾上腺皮质轴（HPA）
生物学强度
跨膜能力
排泄速度
糖皮质激素的基本结构及变异
C11位羟基化 - 具有抗炎作用 - 若为酮基则需在肝脏内转化 - 肝功能不全时则不能转化 无需经肝脏转化直接起效 C1=C2双键结构 - 糖皮质激素作用 - 盐皮质激素作用 加强抗炎活性
21 20 CH3
CH2OH C=O O
17
H O
11
• •
清晨顿服的优点和理论依据
• 内源性糖皮质激素血浓度存在昼夜节律， 早晨8点最高，凌晨最低，后者刺激下丘脑 和垂体分泌促肾上腺皮质释放激素（CRH） 和促肾上腺皮质激素（ACTH）
• 清晨顿服后外源性浓度在凌晨最低，对 CRH和ACTH分泌的影响最小 • 糖皮质激素的作用主要与峰浓度有关
刺激内源性糖 皮质激素合成 和分泌 清晨顿服 凌晨血药浓度最 低，对HPA的影 响最小
时间(天)
适合每日一次使用
• 作用时间24h左右
• 清晨服用对HPA轴影响小
甲泼尼龙的作用特点
• 盐皮质激素样作用弱，水钠潴留副作用较小
泼尼松龙和甲泼尼龙
在肾移植中应用的比较
• 42例肾移植患者
• 非随机分组
甲泼尼龙/CsA
泼尼松龙/CsA • 随访24-84月
19例
23例
• CsA的剂量和谷浓度无差异
作用机制
• 受体介导的基因效应---经典途径 • 受体介导的非基因效应 • 细胞膜受体(mGR)介导的生化效应 • 大剂量糖皮质激素与低亲和力受体
细胞浆
细胞核
糖皮质激素受体介导的基因效应
不同剂量时的作用机制不同
• 受体介导的基因效应---经典途径
泼尼松10-12mol/L
• 受体介导的非基因效应
药理作用
对代谢的影响 • 糖
√ 外周组织对葡萄糖的摄取和利用↓ ，糖元异生↑ √ 血糖升高，糖耐量下降
• 蛋白质
√ 抑制合成，促进分解 √ 皮肤变薄，伤口不易愈合 √ 肌肉质量减少，肌萎缩 √ 骨基质减少，骨质疏松，儿童骨骼发育停滞
药理作用
• 脂肪
√ 脂肪分解↑，血游离脂肪酸浓度↑ √ 脂肪再分布：四肢脂肪减少，面部和躯干脂肪 增多,―满月脸”、“水牛背”
21
C11位羟基化
2
CH2OH
1
H O CH3
11 9
CH3
16
20
C=O OH
17
CH2OH C=O OH
17
19 3 6
O
11
CH3
16
20
O
CH3
19
9
泼尼松龙
O
3
6
2
CH2OH
1
泼尼松
C6甲基化
OH
C1=C2双键结构 - 糖皮质激素作用
H O CH3
19 3 6 11 9
CH3
16
20
C=O
甲泼尼龙的作用特点
• 与受体的亲和力最高，而糖皮质激素的抗
炎和免疫调节等作用是通过糖皮质激素受 体介导的
常用糖皮质激素与受体亲和力比较
1190
710
受 体 亲 和 力
220 100 5 氢化可的松 泼尼松 泼尼松龙 甲泼尼龙
190
去炎松
比塞米松
2℃状态下胎儿肺细胞中糖皮质激素受体亲和力
1、糖皮质激素的抗炎作用机制提示GC必须与细胞内存在于胞浆和胞核中的GC受体结合后才能起到激活受体的 作用《培训手册》 * data from PNU file 2、甲泼尼龙比泼尼松龙有更强的支气管肺泡的渗透能力 J Allergy Clin Immunol 1989 3、甲泼尼龙比泼尼松龙在肺内有更高的浓度 Am Rev Resp Dis 1991
糖皮质激素的问世 ---一个新的治疗时代的开始
肯達爾 Edward Calvin Kendall (1886—1972) 美國Mayo Clinic
賴希斯坦因 Tadeus Reichestein ( 1897—1996) 瑞士巴塞爾大學
亨奇 Philip Showalter Hench (1896—1965） 美國 Mayo Clinic
1950诺贝尔生理/医学奖
糖皮质激素在药物研究和临床治疗历史上
具有里程碑意义
• 定义
• 分泌和调节 • 药理作用 • 作用机制 • 药代动力学
• 分类和选择
• 临床应用注意事项 • 用药方法 • 激素治疗反应的判断 • 在肾脏病的应用
• 定义
• 分泌和调节 • 药理作用 • 作用机制 • 药代动力学
CRH
ACTH
GC
刺激内源性糖 皮质激素合成 和分泌
内源性糖皮质激素的昼夜节律
• 定义
• 分泌和调节 • 药理作用 • 作用机制 • 药代动力学
• 分类和选择
• 临床应用注意事项 • 用药方法 • 激素治疗反应的判断 • 在肾脏病的应用
药理作用
• 糖皮质激素作用广泛而复杂 • 随剂量不同而有差异 √ 生理情况---影响物质代谢过程 √ 药理剂量---抗炎、免疫抑制等作用
16
H
CH3
19
9
F
C9位氟化 - 抗炎活性 - 对HPA轴的抑制 - 肌肉毒性 同时增加疗效和副作用
O
3 6
C6甲基化 - 亲脂性,快速到达作用靶位 - 组织渗透, 靶器官浓度高 迅速起效、增加抗炎活性
CH3
- 才具有抗炎作用 - 若为酮基则需在肝脏内转化 - 肝功能不全时则不能转化 无需经肝脏转化直接起效
免疫抑制作用—T细胞
• 引起T 细胞减少
T细胞再分布至骨髓 凋亡——未成熟、新活化细胞
• 抑制T 细胞的抗原递呈
抑制巨噬细胞合成IL-1 抑制MHC II类抗原的表达
• 抑制T 细胞的活化
抑制IL-2的合成和作用 抑制IL-3、4、6和干扰素等
免疫抑制作用—B细胞
• 抑制B细胞的增殖 在B细胞受刺激前或刚受刺激时 • 抑制抗体的产生、促进抗体降解 大剂量时 对 B 细胞的作用相对较弱
O
3 6
CH3
穿透血脑屏障的能力
穿透血脑屏障的能力依次为： 甲泼尼龙，地塞米松和氢化可的松
穿透血脑屏障所需时间* 甲泼尼龙(甲强龙) 地塞米松
30分钟－ 6小时 24小时－72小时
Kenneth J, Murray, M.D.,Ph.D. Current Trends in the Management of Primary Brain Tumors 神经外科 杂志学 1996
17
- 亲脂性,快速到 达作用靶位 - 组织渗透, 靶器 官浓度高
- 盐皮质激素作用 加强抗炎活性
O
迅速起效、增加抗
CH3
甲泼尼龙
炎活性
甲泼尼龙的分子结构特点及意义
21 20 CH3
CH2OH
C=O O
17
H O CH3
19 11 9
16
H C1=C2双键－增加抗炎活性 盐皮质激素活性减弱 糖皮质激素活性增加 C6甲基化 －迅速起效 C9未氟化 －HPA轴抑制弱 肌肉毒性少 C11羟基化 －无需肝脏转化， 减 轻肝脏负担
糖皮质激素的基本结构
21 20 CH3
CH2OH C=O O
17
H O
11
16
H
CH3
19
9
O
3 6
21碳的四环结构
分子结构改变对糖皮质激素作用的影响很大 如:C 1 = C2双键结构, C 11羟基基团, C 6甲基基团, C 9氟化
蛋白结合 盐皮质激素性质 糖皮质激素性质 糖代谢影响 代谢转化速度 需肝脏转化 作用部位效应