《激素抵抗型哮喘》PPT课件

上述研究结果表明
GC不能抑制单核细胞和T淋 巴细胞的增殖及细胞因子的产生 和释放是导致SR哮喘机制之一。
3.基因表达调节异常
SS型哮喘泼尼松40mg/d治疗1周 后，BALF中表达IL-4和IL-5mRNA 的细胞数显著减少。
表达IFN- rmRNA的细胞数增加。
3.基因表达调节异常
SR型哮喘泼尼松40mg/d治疗1周后， BALF中表达IL-4和IL-5mRNA的细 胞数无明显改变。
根据外周血单个核细胞（PBMC） GR数和亲和力的差异将SR型哮喘分 成Ⅰ、Ⅱ型SR哮喘两种类型。
Ⅰ型、Ⅱ型SR哮喘的特征
Ⅰ型SR哮喘（15例）PBMC的GR与GC结 合亲和力下降，核中GR数量增加。
GR结合亲和力明显降低这一缺陷只存 在于T淋巴细胞群，且单独培养48小时 后恢复正常。但若与IL-2和IL-4一起 培养，这一缺陷持续存在。
C.对细胞因子的产生和释放的影响
DXM明显抑制SS型哮喘增殖的T淋巴细胞产生IL-2和ｒ干扰素，而对SR型哮喘 IL-2和ｒ干扰素的产生无抑制作用。
激素治疗前，SS型和SR型哮喘PBMC自发或由脂多糖诱导下IL-1和TNF的产生 相同。激素治疗后，SS型哮喘PBMC产生TNF明显减少，而在SR型哮喘基本无 变化。IL-1的产生在两型哮喘中均无变化。
B.对T淋巴细胞的影响
DXM在10mol/L时，明显抑制SS型哮喘 T淋巴细胞的增殖，但不能抑制SR型 哮喘T淋巴细胞的增殖。故也说明了 SR型哮喘部分是由于T淋巴细胞对GC 不敏感所致。
SR型哮喘存在更多活化的T淋巴细胞。
C.对细胞因子的产生和释放的影响
SR型哮喘淋巴细胞经PHA刺激后合成 IL-2 比 SS 型 哮 喘 多 。 当 与 2.8μmole/L 高 浓 度 的 强 的 松 龙 培 养 时SR型哮喘的上清培养液中IL-2有着 明显活性，而SS型哮喘淋巴细胞IL-2 的合成受到明显抑制。
SR型哮喘的受体缺陷可能是持续的免疫 活化（细胞因子分泌）诱导激素受体亲 和力下降的结果。
单核细胞补体受体功能缺陷
有研究表明：SS型哮喘病人口服 强的松龙7天后，其单核细胞补体受体 （MCR) 和补体受体增强作用(CRE)百分 率较低，当停用强的松龙后恢复至治疗 前水平，而且接受强的松龙治疗后其MCR 和CRE明显地低于接受强的松龙治疗的SR 型哮喘。
SR型哮喘的临床定义 GC抗炎机制 SR型哮喘的发生机制 替代性治疗
一、SR型哮喘的临床定义 口服泼尼松龙（剂量≥20mg/d）
治疗1周后，FEV1改善不超过15%的 哮喘称为SR型哮喘。
FEV1改善超过30%的哮喘称为激素 敏感（steroid-sensitive,SS)型 哮喘。
SR型哮喘的诊断须符合下列条件
与GR结合后进入核内与GRE结合 抑制炎症细胞的激活和细胞因子的
释放 抑制炎症细胞的聚集和血浆渗出
三、SR型哮喘的发生机制
原发性激素抵抗 GC药代动力学异常 脂皮质素抗体 细胞功能缺陷 继发性SR型哮喘
（一）原发性激素抵抗
少见，常有家族史。其下丘脑-垂体肾上腺轴抵抗地塞米松的抑制，且抵抗 程度与GR•亲和力缺陷有关。总的血浆皮 质醇浓度增高，但无似柯兴综合征迹象 和症状。其机制可能是由于GR数量减少， 与GC结合亲和力下降或GR的DNA结合位点 与细胞核内的GRE不能很好地结合所致。
单核细胞补体受体功能缺陷
SR型哮喘病人，无论给予激素 治疗与否，其MCR和CRE无明显不同。 推测SR型哮喘不能减少MCR和CRE的 表达。这些结果表明SR型哮喘单核 细胞膜上补体受体表达存在缺陷。
2.细胞异常
细胞增殖 细胞因子的产生和释放
A.对细胞增殖的影响
甲基泼尼松龙(MP)对SS型和SR型哮喘经PHA刺激 后PBMC增殖反应的影响不同。当无MP作用时两型哮 喘PBMC克隆生长数相同，但当MP浓度为10nmol/L时， SS型哮喘PBMC克隆生长受到明显抑制，而这一浓度 的MP不能抑制SR型哮喘PBMC的克隆生长，提示SR型 哮喘其单核细胞对激素的反应存在缺陷。
来自百度文库
Ⅰ型、Ⅱ型SR哮喘的特征
Ⅱ型SR哮喘（2例）GR与GC结合亲和 力正常，而每个细胞GR结合位点数 明显减少。
GR缺陷不只局限于T淋巴细胞群，在 其他细胞中也存在，且不可逆，并 与IL-2，IL-4混合培养无反应。
上述结果提示
占绝大多数的Ⅰ型SR型哮喘是获得性的， 受体缺陷仅见于T细胞。占少数的Ⅱ型SR 哮喘则是一种原发的激素抵抗，受体缺 陷存在于多种细胞。
（二）GC药代动力学异常
血浆清除率增加？抗惊厥药和利福平。 药物的生物利用度？肌注倍他米松与口服泼尼松龙相比，FEV1改善明显。 通过破坏肝脏酶系统进而影响GC代谢过程：如11-甾酮类（如泼尼松）必须
通过肝脏酶系统转化为有生物学活性的11-羟基形式才能透过细胞膜发挥生 物学效应 。
（三）脂皮质素抗体
哮喘诊断明确 激素用量保证 排除诱发因素的持续存在（变应原） 排除潜在的加重哮喘因素（GER，药物） 停用β受体兴奋剂 重度哮喘须严格治疗至少6个月
与SS型哮喘相比SR型哮喘具有 以下临床特征
年龄大 病史长 气道高反应性较严重 更易出现夜间喘息症状 应与GC依赖型哮喘相区别
二、GC抗炎机理
有人推测SR型哮喘也可能与哮喘患者 体内的脂皮质素抗体有关。但研究未发现 SS型与SR型哮喘其lgM或lgG抗脂皮质素抗 体有明显异常。故抗脂皮质素抗体的存在 在SR型哮喘发生机理中所占地位有待进一 步的研究。
（四）细胞功能缺陷
细胞受体功能 细胞增殖反应和细胞因子释
放 基因表达调节
1.细胞受体功能缺陷
激素抵抗型哮喘
前言
因认识到哮喘是一气道慢性炎症性疾病，糖皮质激素（GC）被作为治疗 哮喘的第一线药物而广泛应用于临床。
具有对GC治疗不敏感现象的哮喘称为激素抵抗(Steroid-resistance， SR) 型哮喘。
长期大剂量的GC治疗常导致一系列严重付作用，是临床上所面临的一大 难题。
SR型哮喘