一种结构新颖的肟醚类化合物的合成及其生物活性研究_吐松

2007年第27卷有机化学V ol. 27, 2007第2期, 228～234 Chinese Journal of Organic Chemistry No. 2, 228～234

* E-mail: xlhzawt@

图1专利报道的肟醚类杀菌剂A和B

Figure 1 Oxime ether fungicides A and B reported in patent

的构效关系, 我们设计合成了肟醚类化合物C和D[5](图2). 化合物C利用五元环固定了化合物A侧链中的反式碳碳双键; 而化合物D以五元杂环代替化合物C中的苯

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吐松等：一种结构新颖的肟醚类化合物的合成及其生物活性研究

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并五元环. 合成了13个结构新颖未见文献报道的化合物, 其结构经过1H NMR, IR 和元素分析确证. 同时, 对所合成的化合物进行了室内生物活性测试

.

图2 设计合成的肟醚类化合物C 和D

Figure 2 The designed and synthesized oxime ethers C and D

首先, 以醋酸钯为催化剂, 用2-溴苯甲醛及其衍生物和3-丁烯-2-醇“一锅法”反应合成了2-乙酰基茚化合物1a , 1b [6] (Eq. 1). 所合成的2-乙酰基茚化合物和其它乙酰基取代的杂环化合物经过肟化、烷基化及胺解等步骤合成了目标化合物3a ～3m (Scheme 1, Eq. 2), 具体结构见表

1.

Scheme 1

表1 目标化合物3列表

Table 1 The list of target compounds 3 化合物通式

Y Z Compd.C

＝CHOCH 3

O

3a NOCH 3 O 3b

NOCH 3 NH 3c

C ＝CHOCH 3

O

3d NOCH 3 O 3e NOCH 3 NH

3f C ＝CHOCH 3

O

3g

NOCH 3 O

3h

NOCH 3 NH

3i

NOCH 3 O

3j

NOCH 3 NH

3k

NOCH 3 O 3l NOCH 3 NH

3m

1 实验部分

1.1 试剂

2-溴苯甲醛、2-溴-5-氟苯甲醛、3-丁烯-2-醇、醋酸钯、四正丁基氯化铵、2-乙酰基-7-甲氧基苯并呋喃、2-乙酰基-5-氯噻吩, 2-乙酰基噻唑等试剂均从Alfa Aesar 公司购买, 均为分析纯; (E )-2-(2-溴甲基苯基)-3-甲氧基丙烯酸甲酯由沈阳化工研究院提供, N -(2-溴甲基苯基)-N -甲氧基氨基甲酸甲酯根据文献报道[4b,7]合成, 硅胶(100～140目)从青岛海洋化工厂购买, 其它试剂均为分析纯.

1.2 仪器及测试方法

熔点由毛细管测定, 温度计未校正; IR 分析数据用Nicolet Impact 400 型红外光谱仪测定; 1H NMR 用Varian Mercury V ×300型核磁共振仪测定; 元素分析采

用EA-1108型元素分析仪测定. 1.3 合成

1.3.1 2-乙酰基茚衍生物1a , 1b 的合成

向50 mL 两口瓶中分别加入2-溴苯甲醛(0.56 g, 3 mmol)、3-丁烯-2-醇(0.26 g, 3.6 mmol)、醋酸钯(34 mg, 0.15 mmol)、乙酸钠(0.62 g, 7.5 mmol)、四正丁基氯化铵(1.67 g, 6 mmol)、氯化锂(0.26 g, 6 mmol). 氮气保护下向反应瓶中加入30 mL N ,N -二甲基甲酰胺, 在110 ℃下反应4 h. 反应液冷却至室温后加入到60 mL 水中, 用乙酸

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乙酯(3×60 mL)萃取, 有机层用无水MgSO4干燥, 减压除去溶剂得粗品, 经硅胶柱层析分离[V(乙酸乙酯)/V(石油醚)＝1/5], 得0.32 g淡黄色固体1-(1H-茚-2-基)乙酮(1a), 收率67.0%. m.p. 57.3～59.0 ℃; 1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ: 2.48 (s, 3H, CH3), 3.65 (s, 2H, CH2), 7.32～7.37 (m, 2H, ArH), 7.48～7.55 (m, 2H, ArH), 7.62 (s, 1H, CH＝C); IR (KBr) ν: 1650, 1555, 1460, 1370, 1335, 1190, 880, 760, 720 cm－1. Anal. calcd for C11H10O: C 83.51, H 6.37; found C 83.31, H 6.26.

1-(5-氟-1H-茚-2-基)乙酮(1b): 合成方法同1a, 反应时间1.5 h, 白色固体, 收率61.0%, m.p. 54.3～55.5 ℃; 1H NMR (CDCl

3

, 300 MHz) δ: 2.49 (s, 3H, CH3), 3.63 (s, 2H, CH2), 7.02～7.08 (m, 1H, ArH), 7.41～7.51 (m, 1H, ArH), 7.17～7.27 (m, 1H, ArH), 7.57～7.59 (m, 1H, ArH); IR (KBr) ν: 1660, 1560, 1375, 1220, 1095, 885 cm－1. Anal. calcd for C11H9FO: C 74.99, H 5.15; found C 73.97,

H 5.12.

1.3.2 芳基乙酮肟2a～2e的合成

以1-(1H-茚-2-基)乙酮肟(2a)为例, 向20 mL的两口瓶中分别加入1-(1H-茚-2-基)乙酮(1a) (0.47 g, 3 mmol), 盐酸羟胺(0.31 g, 4.5 mmol)和乙醇(10 mL), 电磁搅拌, 加热至回流, TLC检测反应进程, 4 h后结束反应. 反应液冷却至室温后加入到50 mL盐酸(0.5 mol/L)中, 用乙酸乙酯(2×50 mL)萃取. 有机层用无水MgSO4干燥, 减压除去溶剂得粗品, 经硅胶柱层析分离[V(乙酸乙酯)/V(石油醚)＝1/4], 得0.47 g淡黄色固体2a, 收率89.7%. 1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ: 2.25 (s, 3H, CH3), 3.70 (s, 2H, CH2), 7.13 (s, 1H, CH＝C), 7.23～7.28 (m, 2H, ArH), 7.39～7.46 (m, 2H, ArH); IR (KBr) ν: 3200～3400 (br), 2390, 1635, 1010, 930, 850, 755, 715 cm－1.

中间体2b～2e合成方法与2a同, 收率76.4%～97.8%.

1.3.3 目标化合物3a～3m的合成

1.3.3.1 肟醚类甲氧基丙烯酸甲酯化合物3a, 3d, 3g 的合成

以(E)-3-甲氧基-2-{2-[[1-(1H-茚-2-基)亚乙基]氨基氧甲基]苯基}丙烯酸甲酯(3a)为例: 向20 mL的两口瓶中, 分别加入1-(1H-茚-2-基)乙酮肟(2a)(0.3 g, 1.75 mmol), (E)-2-(2-溴甲基苯基)-3-甲氧基丙烯酸甲酯(0.50 g, 1.75 mmol), 碳酸钾(0.48 g, 3.5 mmol)和乙腈(6 mL). 电磁搅拌, 加热至回流, TLC检测反应进程, 5 h后结束反应. 反应液冷却至室温后加入到20 mL水中, 用乙酸乙酯(3×20 mL)萃取. 有机层用无水MgSO4干燥, 减压除去溶剂得粗品, 经硅胶柱层析分离[V(乙酸乙酯)/V(石油醚)＝1/10]得0.36 g淡黄色油状物3a, 收率54.0%. 1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ: 2.15 (s, 3H, CH3C＝N), 3.67 (s, 2H, CH2), 3.69 (s, 3H, C＝CHOCH3), 3.81 (s, 3H, COOCH3), 5.11 (s, 2H, CH2O), 7.02 (s, 1H, CH＝C), 7.14～7.18 (m, 1H, ArH), 7.19～7.22 (m, 1H, ArH), 7.30～7.42 (m, 5H, ArH), 7.50～7.53 (m, 1H, ArH), 7.59 (s, 1H, C＝CHOCH3); IR (film) ν: 2950, 1710, 1635, 1435, 1255, 1130, 1020, 760, 720 cm－1. Anal. calcd for C23H23NO4: C 73.19, H 6.14, N 3.71; found C 73.32, H

6.21, N 3.58.

(E)-3-甲氧基-2-{2-[[1-(5-氟-1H-茚-2-基)亚乙基]氨基氧甲基]苯基}丙烯酸甲酯(3d): 反应时间5 h, 黄色油状物, 收率68.4%. 1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ: 2.58 (s, 3H, CH3C＝N), 3.62 (s, 2H, CH2),3.69 (s, 3H, CH3O- CH＝C), 3.81 (s, 3H, CO2CH3), 5.12 (s, 2H, CH2O),

6.94～

7.18 (m, 1H, ArH), 7.29～7.36 (m, 4H, ArH),

7.44～7.47 (m, 1H, ArH), 7.48～7.51 (m, 1H, ArH), 7.61 (s, 1H, C＝CHOCH3), 7.93～7.96 (m, 1H, ArH); IR (film) ν: 2950, 1710, 1635, 1470, 1435, 1250, 1115, 870, 765 cm－1. Anal. calcd for C23H22FNO4: C 69.86, H 5.61, N,

3.54; found C 69.97, H 5.82, N 3.31.

(E)-3-甲氧基-2-{2-[[1-[2-(7-甲氧基苯并呋喃)]亚乙基]氨基氧甲基]苯基}丙烯酸甲酯(3g): 反应时间 4.5 h, 白色固体, 收率71.4%. m.p. 152.2～153.6 ℃; 1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ: 2.19 (s, 3H, CH3C＝N), 3.62 (s, 3H, C＝CHOCH3), 3.83 (s, 3H, CO2CH3), 3.93 (s, 3H, CH3OAr), 5.09 (s, 2H, CH2O), 6.97～7.00 (m, 1H, ArH), 7.10～7.13 (m, 1H, ArH), 7.19～7.25 (m, 2H, ArH), 7.28～7.33 (m, 3H, ArH), 7.42～7.45 (m, 1H, ArH), 7.68 (s, 1H, C＝CHOCH3); IR (KBr) ν: 2980, 1705, 1635, 1490, 1275, 1115, 920, 780 cm－1. Anal. calcd for C23H23NO6: C 67.47, H 5.66, N 3.42; found C 67.58, H 5.77, N 3.37.

1.3.3.2 肟醚类N-甲氧基氨基甲酸甲酯化合物3b, 3e, 3h, 3j, 3l的合成

芳基乙酮肟和N-(2-溴甲基苯基)-N-甲氧基氨基甲酸甲酯反应合成目标化合物, 合成方法同3a.

N-甲氧基-N-{2-[[1-(1H-茚-2-基)亚乙基]氨基氧甲基]苯基}氨基甲酸甲酯(3b): 反应时间3.5 h, 黄色油状物, 收率62.0%. 1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ: 2.18 (s, 3H, CH3C＝N), 3.64 (s, 2H, CH2), 3.77 (s, 3H, CH3ON), 3.79 (s, 3H, CO2CH3), 5.25 (s, 2H, CH2O), 7.03 (s, 1H, CH＝C), 7.16～7.28 (m, 2H, ArH), 7.35～7.40 (m, 5H, ArH), 7.54～7.57 (m, 1H, ArH); IR (film) ν: 2940, 1740, 1620, 1470, 1435, 1360, 1230, 1095, 1020, 870, 765 cm－1. Anal. calcd for C21H22N2O4: C 68.84, H 6.05, N 7.65;