蒽环类药物概述及心脏毒性

心脏毒性的临床特征
4）ECG变化多发生于单次大剂量给药（老年人 和既往ECG不正常者）。 5）化疗结束后数小时（心律失常）或数周（STT改变）自行消失。一般不作为继续用药的禁 忌症。 6）心律紊乱可导致猝死，由药物与低血钾协同 作用于传导系统所致。<1%发生于ADM给药后。
心脏毒性的临床特征
2. 亚急性毒性
用于白血病治疗的蒽环类药物
• 米托蒽醌（MIT）：染料类化合物，1979年
美国Murdock和Lederle实验室合成，结构 与ADM相近。80年代初进入临床试验。Leabharlann Baidu
用于白血病治疗的蒽环类药物
• 吡喃阿霉素（THP）：1979年日本梅泽等
合成。（ADM氨基糖部分第4位OH由吡喃 环替代）。1982年进入临床试验。 • 脂质体阿霉素 • 脂质体柔红霉素
1）发生于结束用药的几天或几周后， 2）表现为心包炎和/或心肌炎（心包炎-心肌炎综 合症）， 3）DNR比ADM更易引起心包炎。
心脏毒性的临床特征
3. 慢性毒性
1）发生于化疗后数周或数月， 2）发生率约0.4-23%， 3）表现为严重的充血性心力衰竭（CHF常累及 左心室，很少累及全心室），无特异性症状， 最严重的合并症为心肌病，仅少数人通过治 疗减缓症状，死亡率27-61%，儿童约20%。
蒽环类药物的心脏毒性
• b.与细胞内Fe 3+结合,产生Fe 3+-蒽环类螯合
物,刺激羟自由基的产生. • c. 用药中肿瘤细胞释放的某些细胞因子(如 IL-2,TNF-α)使心肌细胞受损. • d. 可能选择性的抑制与心肌纤维生长有关 的基因表达
心脏毒性的临床特征
1. 急性毒性：
1）发生于静注给药时或给药后几小时； 2）发生率0.4-41%， 3）主要表现：a.为一过性的心率失常:以窦性心 动过速最常见，也有室上性、室性交界性心 率失常的报道．b.非特异性ＳＴ－Ｔ段改变 QRS低电压、QT间期延长等，很少出现急性 心肌缺血。C. 各种房性和束支传导阻滞
蒽环类药物的最大累积剂量
• ADM： • DNR： • EPI：
– 550 mg/m2（放射或合并用药，<350-400 mg/m2） – 600 mg/m2（550-800 mg/m2） – 1000 mg/m2（900-1100 mg/m2，用过ADM， <800 mg/m2）
蒽环类药物的最大累积剂量
全交叉耐药。 • 剂量限制性毒性为骨髓抑制、粘膜炎、心 脏毒性。
蒽环类药物的心脏毒性
• 心脏毒性的发病机制
1.直接作用：原型药与醇式代谢产物对心 肌细胞的直接毒性作用； 2.间接作用： a.与心肌细胞线粒体内的NADPH脱氢酶作 用产生氧自由基,打断细胞线粒体内正常 的呼吸链,并产生毒性更大的羟自由基.
4）心肌病的发生与药物累积总量明显相关，并 随治疗时间延长而增加。 AMD：
累积总量<550mg/㎡，CHF发生率 0.1-0.27%, 550mg/㎡, 7%, 1000 mg/㎡, 50%, ————（Von Hoff, 1982 Allen A, 1992） > 500-550mg/㎡，CHF多不可逆。
夫从放线菌株培养基中分离提取，ADM衍 生物，WHO命名为ACM-A型；我国四川彭 县土壤中分离得到的同系物，为ACM-B型。 1976年进入临床试验。
用于白血病治疗的蒽环类药物
• 去甲氧柔红霉素（IDA）：1976年由
Arcamone等合成。DNR衍生物（糖苷基C4 位上去掉甲氧基团），具有更高脂溶性的 新型蒽环类药。70年代末进入临床试验。
以评估心肌结构和/或功能，检测方法： 超声心动、同位素血管造影、心肌活检， 至少两项检查可以评估对蒽环类药物的耐 受能力。 终止用药指征： 间歇期LVEF 45% 或 治疗时LVEF下降10%
心脏毒性的预防和治疗
4. 自由基清除剂:vitC vitE 辅酶Q10 ß-胡萝
卜素 N-乙酰半胱氨酸 氨磷汀等 5. 心脏保护剂:右雷佐生(dexrazoxane) 在细 胞内水解为ＥＤＴＡ的类似物，主要通过 与铁离子的螯合而发挥心脏的保护作用．
• IDA：
– 93 mg/m2
• MIT：
– 160 mg/m2（用过ADM等药物，<120 mg/m2 ）
展望
• 随蒽环类化疗药物的广泛应用，其心脏毒
性的早期发现与防治日益得到重视，开发 早期、敏感、特异的评估心脏毒性的监测 方法．选择高效的心脏保护剂及其最佳剂 量是今后研究方向
作用机制
• 嵌入DNA碱基对之间，干扰转录； • 抑制DNA多聚酶Ⅰ； • 抑制拓扑异构酶Ⅱ；
————抑制DNA和RNA合成 • 产生氧自由基； ————与心脏毒性相关
临床药理学特点
• 周期非特异性药 • 血浆半衰期30-50小时 • 不或不易透过血脑屏障（除IDA外）。 • 主要由MDR1介导耐药，部分药物之间有不
蒽环类药物概述及心脏毒性
用于白血病治疗的蒽环类药物
• 柔红霉素（DNR）：1957年意大利
Farmitalia实验室从Adria海岸土壤标本分离 获得的放线菌株中提取（1970年中国正定 获得同类菌株并提取正定霉素）。60年代 末用于临床。
用于白血病治疗的蒽环类药物
• 盐酸阿霉素（ADM）：1963年意大利Di
心脏毒性的预防和治疗
1. 加强对高危因素（年龄小／老，女性，既往心 2.
脏疾患和高血压，曾应用过蒽环类药物，同时 接受胸部放疗）患者的监测、谨慎用药。 改变给药方式：延长给药时间（持续静点）， 降低血药浓度。不影响抗肿瘤效应，但粘膜炎、 胃肠反应增加。
心脏毒性的预防和治疗
３.个体化给药：对每一位患者进行跟踪检测
有个体差异。
心脏毒性的临床特征
4. 迟发性毒性
1）化疗结束后数年发生 2）ADM累积量相对低（<480mg/m2）也可发生 3）主要表现为充血性心衰、心律失常、传导阻滞，很少 发生心源性猝死。据统计，接受蒽环类治疗超过一年 者，常出现II°A-V阻滞，3%表现为恶性室颤和室速。 终止治疗十年内18%有左室射血分数（LVEF）减低， 十年后高达38%。 ————Steinherz L（1991） 4）发生延迟性毒性的危险因素有： 发育年龄接受治疗、高单剂给药、累积剂量大、纵隔 放射。
Marco从链霉菌变异株发酵液中提出的糖甙 抗生素，14羟基DNR。1968年进入临床试 验。
用于白血病治疗的蒽环类药物
• 表阿霉素（EPI）：1975年意大利
Arcomone 研究发现ADM的同分异构体（4 位上OH由顺位变为反位）。1977年进入临 床试验。
用于白血病治疗的蒽环类药物
• 阿克拉霉素（ACM）：1973年日本梅泽滨