侵袭性真菌病的早期诊断与治疗

临床诊断
一、肺曲霉病的CT改变
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Caillot et al. J Clin Oncol 2001; 19:253-9 Neutropenia
Halo sign D 0-5
Air-space consolidation D 5-10
侵袭性肺曲霉菌病诊断（2008）
+ 血培养的效用有限，因为其结果多为阴性（即使在播散性感染中）。
+ 支气管肺泡灌洗术、经皮细针穿刺肺活检或电视辅助胸腔镜活检均是
用于确诊侵袭性肺曲霉菌病的标准操作。 + 非培养诊断方法（如PCR和GM以及GM和(1→3)-β-D-葡聚糖）的联用 可以提高检测的总预测值。
EORTC/MSG(2008)分级诊断定义的修正
+ 宿主因素：⑴最近外周血中性粒细胞减少，中性粒细胞计数 <0．5×109/L，且持续>10d;⑵接受异基因干细胞移植，（3）延 长使用皮质激素，平均最小剂量0.3mg/kg/d ，3周以上; （除外
变异性曲菌性支气管肺炎）（4）其它T细胞免疫抑制剂如TNF阻断
典型的肺曲菌球感染不难认识
确诊：侵袭性气道曲菌病（曲菌性气 管支气管炎；阻塞性气管支气管曲菌 病）
如何认识肺感染性病变：细菌？真菌？特殊感染？
我们的疑问？
+ 侵袭性真菌感染常见？念珠菌？曲菌？
+ 如何鉴别细菌？真菌？病毒？混合感染？ + 抗真菌药物的合理选择？多药联合的经验？
真菌的分类
酵母菌
2. 肺孢子菌肺炎的胸部CT影像学 特征为： 两肺出现毛玻璃样肺间质病变 征象，伴有低氧血症
次要特征
1. 肺部感染的症状和 体征
临床 特征
2. 影像学出现新的肺 部浸润影
3. 持续发热96小时， 经积极的抗菌治疗无 效
侵袭性肺部真菌感染诊断—微生物学
1. 合格痰液经直接镜 检发现菌丝，真菌培 养2次阳性（包括曲霉 属、镰刀霉属、接合 菌） 2. 支气管肺泡灌洗液 经直接镜检发现菌丝 ，真菌培养阳性
4.14–14.22
1
2
积分＞ 2.5 的患者能够在早期应用抗真菌药物中获益
Leon et al. Crit Care Med 2006;34:730–737
侵袭性曲霉病诊断困难
临床表现不典型，为基础疾病或药物治疗掩盖或混淆 合格标本获取不易，危重病人难承受侵入性检查 继发性感染常呈双重感染或复合菌感染，难以定主次 实验室检查手段有限，并有时效性？ 结果的评判困难，难以确定病原体 危险因素＋临床表现＋影像学＋实验室检查
3. 合格痰液或支气管 肺泡灌洗液直接镜检 或培养新生隐球菌阳 性
4. 支气管肺泡灌洗液或痰液 中发现肺孢子菌包囊、滋养体 或囊内小体
5. 血液标本曲霉菌半乳甘露 聚糖抗原（GM）检测连续2 次阳性（Elisa） 6. 血液标本真菌细胞壁成分 1,3-β -D葡聚糖抗原（G试验 ）连续2次阳性 7. 血液、胸液标本隐球菌抗 原阳性
微生物学
侵袭性真菌感染临床研究分级
欧洲癌症研究和治疗组织/侵袭性真菌感染协作组和美国国立变 态反应和感染病研究院真菌病研究组达成国际共识，制定了有关 侵袭性真菌感染（包括侵袭性曲霉菌病）临床研究的一套分级。 对侵袭性曲霉菌病的确认被分为3级，即确诊proven 、拟诊（临
床诊断）probable和疑诊possible。为侵袭性曲霉菌病治疗指南
支气管肺炎型
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曲菌球型
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间质型
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粟粒型
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白血病 6
Bouza E. J.Clin.Microb. 2005
肺部真菌感染的病原谱（5）
+ 究竟念珠菌感染有多少？
1.通常念珠菌肺部感染的病死率相对不高，而曲霉感染的病死 率高，故以尸检病理学作为证据的病原谱会影响实际发病率；
2.氟康唑应用广泛，很多病例经验性抗真菌治疗有效，没有进 行有创检查来确诊； 3.很多轻中症病例不需要、也不接受有创检查来确诊； 4.医师主动性不够，不能积极开展有创检查来提高确诊率； 上述原因可能会导致病原谱分析时念珠菌肺部感染发病率不高 ——需要更多地循证医学证据
肺部真菌感染的病原谱（2）
2001我国卫生部“医院感染诊断标准（试行）”的具体诊 断标准： 1.在原发病的诊治过程中出现呼吸系统症状和体征、 发热、白细胞增加；
2.х线胸片出现不能解释的片状或团块状阴影；
3.影像学提示有肺部病变，应用抗生素治疗过程中病 情恶化，用一般细菌感染不能解释； 4.连续３次深部痰培养为同一种真菌； 5.血、尿、便培养为同一种真菌。
剂，特殊的单克隆抗体等，在过去的90天内；（5）获得性严重免 疫缺陷病（如慢性肉芽肿病或严重复合性免疫缺陷病。
侵袭性肺部真菌感染诊断—临床特征
主要特征
1. 侵袭性肺曲霉感染的胸部X线 和CT影像学特征： 早期出现胸膜下密度增高的结 节实变影 数天后病灶周围可出现晕轮征 约10-15d后肺实变区液化、坏 死，出现空腔阴影或新月征
侵袭性念珠菌病诊断思考：区别定植和感染 念珠菌积分（Candida score）
侵袭性念珠菌病的预测因子 O.R. 多部位念珠菌定植 ICU入住前手术史 3.04 2.71 C.I.95% 1.45–6.39 1.45–5.06 SCORE 1 1
TPN
严重的脓毒血症
2.48
7.68
1.16–5.31
二.组织病理检查和真菌学检查
Diagnostic Tests and Techniques in IA
• • • • • • • • Clinical Signs and Symptoms Culture Microscopy Histopathology High Resolution CT scan PCR Antigen detection Antibody detection
胸膜炎型
早期CT检查对提高真菌感染治疗满意率具有极大帮助
回顾性比较最近一项肺曲霉病治疗的前瞻性对照研究结果 54％
60%
治 疗 满 意 率 （ ％ ）
23%
40%
31％
20%
51/95
0%
CT 结果阳性（有晕轮征或新 月征）但无真菌学证据
30/98
诊断仅基于真菌学证据
Greene R,et al.ECCMID.2003.
确诊IFI病例的增加趋势
念珠菌属的定植
近平滑念珠菌
白色念珠菌
白色念珠菌
热带念珠菌
白色念珠菌
光滑念珠菌 克柔念珠菌
侵袭性念珠菌病诊断思考：区别定植和感染
区分呼吸道念珠菌感染和定植——困难
上气道念珠菌定植常见，气道分泌物（痰和BALF）培养阳性 不能作为侵袭性感染的证据 36例确诊肺念珠菌病的患者，生前痰和BALF培养阳性率为 83%，而同期没有念珠菌感染病理证据的对照组，痰培养阳性 率也高达46%（p=0.08）
侵袭性真菌病的早期诊断及治疗
Early Diagnosis & Therapy of Invasive Fungous Disease
温州医学院附属第一医院
林锡芳
Early Diagnosis & Therapy of Invasive Fungous Disease
+ 侵袭性真菌病的诊断和治疗的几个问题： > 那些患者是高危病人? > 我们如何进行早期诊断? ! 放射学检查的价值? ! 除了培养以外还有哪些方法可供临床使用? > 何种治疗策略有可能改善病人的预后?
肺部真菌感染的病原谱（3）
北京协和医院的肺部真菌感染病原谱再评价：
一般资料：2002-2006，152例肺部真菌感染，平均年 龄54±18岁；
诊断标准：EORTC/MSG诊断标准，分为确诊（proven） 、临床诊断（probable）、拟诊（possible）、定植（ colonization）；
有侵袭性感染可能的标准
≥ 0.5
≥ 0.4
侵袭性念珠菌病诊断思考：区别定植和感染 “EPCAN”研究：念珠菌积分（Candida score）
ICU病人，入住时间＞7d：侵袭性念珠菌感染的独立危险因素为全 静脉营养（TPN）、手术、多部位念珠菌定植（每项危险系数1分 ）、严重脓毒血症（危险系数2分）；将每例患者的所有危险系数 相加，就得到该患者的念珠菌积分。 当念珠菌积分≥ 2.5 时，诊断侵袭性念珠菌感染的敏感性为81% ，特异性为74%。
的制订提供了一组标准化原则。
侵袭性肺部真菌感染的诊断要点
级别 确诊 临床诊断 拟诊
宿主因素 ＋ ＋ ＋
临床特征 ＋ ＋ ＋
微生物 ＋ ＋ －
组织病理学 ＋ － －
注：原发感染者可无宿主因素；确诊者微生物学检查是指肺组织、胸液、血液 真菌培养阳性（除外肺孢子菌）
新、旧诊断标准的对比
诊断等级 确诊 旧标准 组织学/细胞学证据 血标本/无菌组织培养（＋） 宿主因素＋1项主要临床特征 /2项次要特征＋微生物学证据 微生物学证据：痰/BALF霉菌 培养或镜检（＋）；念珠菌血 培养（＋）； 拟诊 宿主因素＋1项主要临床特征 /2项次要特征或1项微生物学 证据 新标准 组织学/细胞学证据 血标本/无菌组织培养（＋） 宿主因素＋临床特征＋微生物 学证据 微生物学证据：痰/BALF/毛刷 霉菌培养或镜检（＋）；血 /BALF/CSF GM （＋）,血G （＋） 宿主因素＋临床特征
念珠菌 毛芽胞菌 隐球菌 红酵母菌
丝状真菌
无隔膜菌丝
结合菌
有隔膜菌丝
根霉菌 毛霉菌
二相性真菌
组织胞浆菌 芽生菌 球孢子菌 附生菌
机会致病菌
曲霉菌 足放线病菌 镰刀菌
皮肤真菌
犬毛癣真菌 小芽胞癣菌
霉
菌
Байду номын сангаас
肺部真菌感染的病原谱（1）
曲霉为主？念珠菌为主？ 美国资料：1988-1997，140例肺部真菌感染，最常见 的病原菌依次为：曲霉57%、隐球菌21%、念珠菌14%； 我国资料：1986-1998，127例肺部真菌感染，最常见 的病原菌依次为：念珠菌79.5%、曲霉11.8%、毛霉3.9% 、青霉3.9%、隐球菌0.78%； 差异原因：确诊标准，国外通常以肺组织病理和肺组 织真菌培养为依据；我国通常以痰或BALF真菌培养为依 据；标准不同，因而没有可比性。
EORTC/MSG定义：
痰和BALF中丝状真菌和隐球菌镜检和培养阳性作为感染的微 生物学证据，而念珠菌培养阳性（无论3次还是更多）只是定
植
侵袭性念珠菌病诊断思考：区别定植和感染
念珠菌定植指数（CI）和念珠菌校正定植指数（CCI）：
痰（气道分泌物）、尿、胃液、便（直肠拭子）、口咽拭子5个部 位念珠菌定量培养，结果以阳性定植标本数/监测标本总数计算 CI 定量培养阳性标准 口咽和直肠拭子 胃液、尿 痰 ≥ 1 CFU ≥ 102 CFU/ml ≥ 105 CFU/ml CCI ≥ 102 CFU ≥ 105 CFU/ml ≥ 105 CFU/ml
运用多种方法早期诊断侵袭性真菌感染
既往，缺乏早期、准确诊断侵袭性真菌感
染的标准…，目前诊断侵袭性真菌感染应
综合宿主、临床特征、微生物学等因素考
虑…，同时CT检查及抗原检测在早期诊断
方面的优点已得到广泛认同。
Anjali Shetty Expert Rev. Anti-infect. Ther. 2(2), 269–277 (2004)
曲霉＋念珠菌
新生隐球菌 毛霉 其它霉菌
0
13 4 4
9
0 1 0
4
0 0 0
2
0 1 0
念珠菌
2
0
28
50
TRANSNET统计结果(2005)
IFIs by HSCT IFIs by SOT
HSCT、SOT受者IFI病原体的分布
IPA的基础疾病
混合性 5
实体肿瘤 3
COPD+类固醇 10
淋巴瘤 1
诊断情况：确诊组38例，临床诊断组24例，拟诊组35 例，定植组55例；超过1/3不能诊断为肺部真菌感染。
肺部真菌感染的病原谱（4）
北京协和医院的肺部真菌感染病原谱再评价：
项目 曲霉 曲霉球 侵袭性曲霉感染 确诊 临床诊断 拟诊 定植 （38例） （24例） （35例） （55例） 15 6 9 14 3 3
Air-crescent sign D 10 -20
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多发性结节型
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肿块型
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肺炎型
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