第五章芳酸及其酯类药物分析

第三节 其他芳酸类
氯贝丁酯
布洛芬
主要理化性质：
1.溶解性：水中不溶，有机溶剂溶解，氯 贝丁酯为液体；布洛芬为固体， 有一定熔点。
2.UV和IR特征吸收光谱：基于分子结构中 具有苯环和特征基团。
性质
1.异羟肟酸铁反应：酯类与盐酸羟胺及 三氯化铁反应生成有色的异羟肟酸
铁——红色至暗紫色
2.紫外吸收：苯环
3、FeCl3反应：具有游离酚羟基，可与试液 反应生成紫色或紫堇色的配位化合物。 4、重氮化-偶合反应：对氨基水杨酸钠（贝 诺酯水解后）具有芳香第一胺，可与 NaNO2反应生成猩红色沉淀。 5、含有共轭体系，在一定波长处有UV吸收； 特殊官能团有相应的红外吸收。



二、鉴别试验
（一）与三氯化铁反应
1、水杨酸、对氨基水杨酸钠及其盐——游离酚羟基
COOH 6 OH + FeCl 3 COOO2 Fe Fe 3 + 12HCl
反应条件：中性或弱酸性（pH4~6）
反应现象：紫堇色
2、阿司匹林、贝诺酯加热水解后与FeCl3反应
方法：取本品0.1g 加水10ml
COOH OCOCH3 + H2O
煮沸放冷 加FeCl3
（一）阿司匹林的含量测定 直接滴定法： 原理 ：利用阿司匹林游离羧基的酸性，以标准 碱滴定液直接滴定。 方法： 滴定液：NaOH(0.1mol/L) 溶剂：中性乙醇 指示液：酚酞
注意事项：
A 采用中性乙醇做溶剂的目的：
①易于溶解样品
②防止本品水解
B 滴定过程中不断振摇目的：防止局部碱度过 大而促使其水解。 C 采用酚酞作指示剂：本品是弱酸，用强碱滴 定时，化学计量点偏碱性，故选用在碱性区域 变色的酚酞。 水杨酸检查合格的用此法
显紫堇色
COOH OH +CH3COOH
6
COOH OH
4 +FeCl3
COOO2 Fe Fe 32 + 12HCl
（二）水解反应：阿司匹林与碳酸钠试液反应
COOH OCOCH 3
+
COONa Na2co3 COOH OH
+
OH
+
CH 3COONa
+
CO2
COONa H 2SO4
OH
+
Na 2SO4
2
CH3COONa
+
H2SO4
2CH 3COOH
+
Na2SO4
反应现象：水杨酸白色沉淀析出，并产生醋酸的臭气
（三）重氮化-偶合反应
对氨基水杨酸钠具芳伯氨基结构，在酸性溶液中，
与亚硝酸钠试液进行重氮化反应，生成的重氮盐
与碱性β -萘酚偶合产生猩红色的偶氮化合物沉淀。
（四）其他方法
1.紫外-可见分光光度法
取代基为-X，-NO2，-OH时酸性比苯甲酸强 原因：吸电子效应，使羧基中 -OH 极性减弱，较 易离解出质子，故酸性增强。 取代基为-CH3，-NH2， 酸性比苯甲酸弱
原因：斥电子效应，增加苯环电子云密度，增加OH极性，不易离解出质子，使酸性降低。

2、水解性：阿司匹林具有酯键，可水解。 利用水解产物特殊性质鉴别。
1.溶液澄清度与颜色：
受热、见光、吸潮
对氨基水杨酸钠
羟基取代氨基
间氨基酚 [O] 联苯醌衍生物
3,5,3’,5’-四羟基联苯醌（红棕色）
2.酸碱度：PH=6.5-8.5
3. 有关物质：未反应完全的原来贮存过程
中PAS遇湿、光、热时性质不稳定，分解产生
有色、有毒性的物质。——HPLC法
四、含量测定
四、含量测定
两步滴定法
第一节、苯甲酸类药物的分析
一、典型药物的结构和性质 （一） 结构
COOH
COONa
苯甲酸（pKa4.20）
苯甲酸钠
(CH3CH2CH2)2N SO2
丙磺舒（pKa3.4）
COOH
HO
羟苯乙酯
COOC2H5
布美他尼
(二) 主要理化性质
1. 溶解性: 均为固体，有一定溶点。除钠盐溶于水，其 余不溶。
2. 酸性：苯甲酸、丙磺舒、布美他尼、泛影酸有游离 的羧基 ，显酸性—— NaOH直接滴定测定其含量。
3. FeCl3反应：具有芳酸结构，可与FeCl3试液反应生成 铁盐，显特殊颜色 4.分解性：苯甲酸钠分解为苯甲酸；丙磺舒分解为SO2
5. UV和 IR光谱特性：分子结构中具有苯环 ,有 UV和 IR 特征吸收。
第二步：ASA酯键在碱性条件下水解 中和后供试品液 加定量过量NaOH 水浴加热 用H2SO4滴定液 (0.05mol/l)滴定 剩余的NaOH
注意事项： 1）滴定结果用空白试验校正 2）每1ml H2SO4滴定液 (0.05mol/l)滴定液相当于 18.02mg的C9H8O4
3）含量计算：
标示量:表示制剂中各成分含量的理论值。 一般用标示量的百分值来控制制剂含量。
林的含量为标示量的多少？
（三）对氨基水杨酸钠PAS的含量测定
亚硝酸钠法：
原理：本品具有芳伯氨基（芳香第一胺）结构， 在盐酸存在条件下与亚硝酸钠定量地发生重氮化 反应，生成重氮盐。 中国药典采用亚硝酸钠滴定法测定含量。
注意事项：
1.反应条件酸性：原因是重氮盐在酸性中较稳 定。若酸度不够，重氮盐会和未反应的PAS偶 合生成偶氮化合物，使结果偏低。 2.加入溴化钾催化剂：目的是提高反应速率。 3.滴定速度不宜过快：目的是保证反应完全。 4.温度控制在15-25℃：原因是温度过高会使重 氮盐和亚硝酸钠发生分解。
2、 游离水杨酸（SA）----特殊杂质 （1）来源：①生产过程乙酰化不完全（未反应 SA） 体有毒 （2）检查原理：阿司匹林 + 硫酸铁铵 不反应 水杨酸 + 硫酸铁铵 得更深。 紫堇色 ②贮存不当水解而产生的SA——对人
与一定量水杨酸对照液生成的色泽比较，不
（二）对氨基水杨酸钠（PAS）的杂质检查
二.鉴别试验
1.异羟肟酸铁反应：氯贝丁酯有酯键， 碱性溶液中与盐酸羟胺生成异羟肟酸
盐，在弱酸性条件下与三氯化铁反应
生成紫色的异羟肟酸铁
2.紫外-可见分光光度法
3.红外分光光度法
三、杂质检查
1.酸度：生产和贮存过程中可能引入对氯苯氧 异丁酸；加入的盐酸、硫酸等试剂均影响 酸度 2.对氯酚：未反应完全的原料——毒性大—— GC 3.挥发性杂质：——GC
二、鉴别试验
（一）
FeCl3反应：
（二）分解产物的反应
（3） 泛影酸：加热破坏后分解生成紫色的碘 蒸气，可供鉴别。
（三）其他鉴别方法

薄层色谱法：泛影酸
红外分光光度法：苯甲酸、布美他尼、
丙磺舒、泛影酸。
三、含量测定

（一）酸碱滴定法测定苯甲酸含量
苯甲酸+NaOH

（二）高效液相色谱法
第二节、水杨酸类药物的分析
COOH OH
COOH OCOCH3
水杨酸 （pKa2.98）
OCOCH3 COO
阿司匹林（pKa3.49）
CO来自百度文库Na OH
NHCOCH3
贝诺酯
NH2 对氨基水杨酸钠?
结构性质：
1、酸性：（水杨酸、阿司匹林）具有游离羧基呈 酸性，易溶于NaOH等碱性溶液，可成盐或酯。 酸性受苯环、羧基和取代基的影响
（二）阿司匹林片的含量测定
1.酸碱滴定法（两步滴定）：
（1）适用范围：阿司匹林片剂 采用本法原因：①消除片剂中稳定剂干扰（枸橼酸 或酒石酸） ②消除水解产物的干扰：阿司匹林片在 贮存过程水解产生水杨酸和醋酸 （2）测定：第一步：中和酸性杂质 精密称取片粉 酚酞指示剂 迅速滴至粉红色 加中性乙醇溶解 NaOH滴定液 酒石酸等稳定剂、 SA、ASA均成为相应钠盐
实际测得量 标示量 % 标示量
100 %
片剂标示量％＝(V0- V)×T×F×W ×100％
S×标示量

例：取标示量为0.3g的阿司匹林片10片，称
出总重为3.5840g，研细后称取0.3484g，按 药典方法用两步滴定法测定其含量，消耗 硫酸滴定液（0.05015mol/l）23.84ml，空白 试验消耗该硫酸滴定液 39.88ml，求阿司匹
2.红外分光光度法
三、杂质检查
（一） 阿司匹林（ASA）的杂质检查
ASA的合成工艺：
COOH OH H2SO4 +(CH3CO)2O 70~75 COOH OCOCH3 +CH3COOH
检查：
1、溶液的澄清度： （ 1 ）杂质来源：①未反应完全的原料②合成工艺中 由副反应生成的醋酸苯酯、水杨酸苯酯和乙酰水杨 酸苯酯等水杨酸精制时温度过高产生脱羧副反应 的苯酚 （ 2 ）检查原理：利用药物与杂质在溶解行为上的差 异进行检查——杂质不含有羧基，不能溶于碱溶液。 （3）检查方法： 取供试品0.5g 溶液应澄清 用45℃的碳酸钠试液10ml
第五章 芳酸及其酯类药物分析
什么是芳酸？ 苯环 羧基 其他取代基
分类：苯甲酸类 水杨酸类 其他芳酸及其酯类
教学目的：
1.掌握苯甲酸、阿司匹林、对氨基水
杨酸钠、氯贝丁酯的鉴别试验、杂质 检查及含量测定的方法、原理和结果 判断。 2.学会阿司匹林片质量分析主要项目 的基本操作。 3.熟练掌握酸碱滴定法（两步滴定） 测定阿司匹林片含量的操作技能及有 关计算和结果的判断。