第四章--注射剂与滴眼剂

一、注射剂的定义、特点和分类
▪ 定义：注射剂（injection）是指药物制成的 供注入人体内的灭菌溶液、乳状液或混悬 液，以及供临用前配成溶液或混悬液的无 菌粉末或浓溶液的无菌制剂。
注射剂的特点
▪ 优点：
▪ 1、给药剂量准确、药物作用迅速可靠 ▪ 2、适用于不宜口服的药物 ▪ 3、适用于不能口服给药的病人 ▪ 4、局部定位作用 ▪ 缺点： ▪ 1、不如口服给药安全 ▪ 2、使用不便且产生疼痛 ▪ 3、制备过程复杂
重点内容
1、掌握注射剂的定义、特点和分类；注射 剂的质量要求；热原的概念、组成和性质； 污染热源的途径、去除热原的方法和检查热 原的方法；注射剂的生产工艺流程滴眼剂的 质量要求。 2、熟悉注射剂的溶剂与附加剂、灭菌方法、 注射剂的制备环节；输液剂生产中常出现的 问题及解决办法。 3、了解空气净化技术、滴眼剂的制备方法 及各种附加剂。
▪ 6．pH 注射剂的pH要求与血液相等或接近，血 液pH 7.4，注射剂一般控制在4~9的范围内。
▪ 7．稳定性 注射剂多系水溶液，而且从制造到使 用需要经过一段时间，所以稳定性问题比其它剂 型突出，故要求注射剂具有必要的物理稳定性和 化学稳定性，确保产品在贮存期内安全有效。
▪ 8．降压物质 有些注射液，如复方氨基酸注射液， 其降压物质必须符合规定，以保证用药安全。
注射剂的质量要求
无菌
无热原
澄明
安全
渗透压合适 稳定性好
pH适宜
降压物质符合规定
由于注射剂直接注入人体内部，所以必 须确保注射剂的质量，注射剂的质量要求有：
▪ 1．无菌 注射剂成品中不应含有任何活的 微生物，不管用什么方法制备都必须达到药 典无菌检查的要求。
▪ 2．无热原 无热原是注射剂的重要质量指标， 特别是用量大的，供静脉注射及脊椎腔注射 的药物制剂，均需进行热原检查，合格后方 能使用。
按分散系统 分类
溶液型 注射用无菌粉末
乳浊型
混悬型
▪水难溶性药物或注射后要求延▪水长不溶性液体药物，根 药效作用的药物，可制成水或据油医的疗需要可以制成乳 混悬液，如醋酸可的松注射液剂。型这注射剂，例如胶丁 类注射剂一般仅供肌内注射。钙注射液和静脉注射脂
肪乳剂等。
注射剂的给药途径
▪ 根据医疗上的需要，注射剂的给药途径主 要有： 静脉注射 椎管注射 肌内注射 皮下注射 皮内注射
▪ 1、静脉注射：分为静脉推注和静脉滴注。 静脉推注用量小，一般5~50ml；静脉滴注 用量大，多达数千毫升。
▪ 静脉注射药效快，常作急救、补充体液以 及供给营养的手段，大多为水溶液。
▪ 油溶液和一般混悬型注射液不宜作静脉注 射。
▪凡能导致红细胞溶解或能使蛋白质变性 的药物均不宜作静脉注射。
▪ 2、椎管腔注射 由于神经组织比较敏感，脊 髓液循环较慢，渗透压的紊乱，能很快引起 头痛和呕吐，所以椎管腔注射质量应严格控 制，其渗透压应与脊椎液相等，体积在10ml 以下。
▪ 关于此次事件处理的结果：一、由安徽省 食品药品监督管理局没收该企业违法所得， 并处2倍罚款；二、责成安徽省食品药品监 督管理局监督该企业停产整顿，收回该企 业的大容量注射剂《药品GMP证书》；三、 由国家食品药品监督管理局撤销该企业的 “克林霉素磷酸酯葡萄糖注射液”（欣弗） 药品的批准文号，委托安徽省食品药品监 督管理局收回批件；四、对安徽华源召回 的“欣弗”药品，由安徽省药监部门依法 监督销毁。
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▪ 对责任人的处理：安徽华源生物药业有限 公司总经理裘祖贻、常务副总经理周仓等 人对不良事件负有主要领导责任和直接责 任，给予撤销职务处分。企业法人代表孙 莹对“欣弗”不良事件负有重要领导责任， 给予记大过处分。 安徽省阜阳市食品药品监督管理局局 长张国栋，对事件的发生负有重要领导责 任，给予行政警告处分。副局长尚文学给 予行政记过处分，药品安全监管科科长宁 宇南，给予行政记大过处分。
▪ 3、肌内注射 肌内注射一次剂量一般在 5ml以下，除水溶液外，油溶液、混悬液和 中药注射剂均可作肌内注射。
▪ 4、皮下注射 注射于真皮和肌内之间，药 物吸收速度稍慢， 注射剂量通常为1~2ml, 皮下注射剂主要是水溶液。
▪ 5．皮内注射 皮内注射系将药液注射于表 皮和真皮之间，一次注射量在0.2ml以下， 常用于过敏性试验或疾病诊断，如青霉素皮 试液和旧结核菌素稀释液。
▪ 3．澄明度 注射溶液要在规定的条件下检查， 不得有肉眼可见的混浊或异物。鉴于微粒引 入人体所造成的危害，目前对澄明度的要求 愈来愈严。
▪ 4．安全性 注射剂不能引起对组织刺激或发 生毒性反应，特别是非水溶媒及一些附加剂， 必须经过必要的动物实验，确保使用安全。
▪ 5．渗透压 注射剂要有一定的渗透压，其渗透压 要求与血浆的渗透压相等或接近。
一、热原的组成和性质
▪ （一）、热原的组成 热原是微生物的 一种内毒素，它存在于细菌的细胞和固 体膜之间。内毒素是由磷脂、脂多糖和 蛋白质所组成的复合物，其中脂多糖是 内毒素的主要成分，具有特别强的热压 活性，因而大致可以认为内毒素＝热原 ＝脂多糖。
▪ 脂多糖的化学组成因菌种不同而异， 从大肠杆菌分出来的脂多糖中有 68~69％的糖(葡萄糖、半乳糖、庚 糖、氨基葡萄糖、鼠李糖等)。 12~13％的类脂化合物。7％的有机 磷和其它一些成分。热原的分子量 一般为10×105左右。
第二节 热原(pyrogens)
▪ 定义：是微生物的代谢产物，能引起恒 温动物和人体体温异常升高的致热性物 质。
▪ 当含有热原的输液注入人体，约 30min后，人体即产生发冷、寒战、体 温升高、身痛、出汗、恶心呕吐等不良 反应。
▪ 安徽华源公司2006年6月份以后生产了约 368万瓶欣弗，其中约318万瓶销往全国26 个省，当时有140多万瓶得到控制，还有 178万瓶不在控制范围内，共造成7人死亡： 哈尔滨一名6岁女孩导致死亡；湖北宜昌1 人死亡；河北沧州一70多岁男性死亡；陕 西咸阳一女子感冒注射欣弗后死亡；湖南 张家界市一老教师注射“欣弗”后死亡， 四川一老人输液后死亡；辽宁一老人滴注 欣弗身亡。