川崎病诊治进展

冠状动脉损害
KD的超声心动图检查可参照下列方案：入院时， 第1周末，病程第28天各作一次，如无条件多次检查，则 第28天单次检查发现冠状动脉瘤的几率最大。病后2年内， 最好能有定期复查。CAA的大小与预后关系极大，一般 按Nakano提出的标准划分为： I°(小型) 直径 < 4mm II°(中型) 4～8mm III°(大型) > 8mm
II
12-28天 12-28天
激惹、蜕皮、心脏 激惹、蜕皮、 全血管炎；CAA出现 出现， 冠A全血管炎；CAA出现， 表现(心包积液、瓣 表现(心包积液、 冠A闭塞和血栓形成心肌 膜返流、心力衰竭， 膜返流、心力衰竭， 和心内膜炎症则减退 CAA) 恢复正常， 恢复正常，或持续 心脏表现 正常， 正常，或持续心脏 表现 冠A亚急性炎症，CAA继续 亚急性炎症，CAA继续 存在但炎症程度减退 瘢痕形成，冠A钙化、冠A 瘢痕形成， 钙化、 腔狭窄或血管再通； 腔狭窄或血管再通；心肌 纤维化而无急性炎症
病因学源自文库
本病病因至今尚未完全明确。大量流行病学及临床 观察发现KD 所具有区域性流行、明显季节性、疾病自限 性以及高发于婴幼儿而成人罕见的特点，多数学者认为 本病与感染有关，高度提示KD 的病原是一种自然环境中 普遍存在的微生物。免疫系统高度活化导致的血管炎损 害已得到公认。
发病机制假说：超抗原致病学说
冠状动脉损害
冠状动脉瘤多在病后第2周出现，3～8周发展到最大， 半数在1/2～2年内消散，1/4有所缩小。另一项随访资料 表明：直径>9mm的CAA最终都发生狭窄；<5mm者随访 8年均未见狭窄病变；5～9mm者与动脉瘤长度有关，发 生在左冠状动脉者若长度>15mm,发生在右冠状动脉者 >30mm，多数发生狭窄。
治疗
皮质激素: 1979 年Kato 等单用皮质激素治疗川崎病,结 果认为应用泼尼松可促进冠状动脉瘤形成。90年代后，简 瑞祥、Nonaka 等(日本,1990 年) 的研究表明, 泼尼松龙加 用ASA 治疗KD 安全、有效,并可减少冠状动脉瘤的发生。 由于IVGG价格昂贵,并不能完全有效地预防冠状动脉病 变,ASA及泼尼松龙合用治疗KD 值得商榷,尚须开展大规模 临床试验和科学研究,以便获得有意义的结论。
治疗
阿司匹林(ASA) :具有抗炎、抗血小板作用,为治疗 本病的首选药物。日本学者推荐中等剂量,即口服剂量为 30 50 30～50 mg/ (kg·d) ,热退后10～30 mg/ (kg·d) ,一般持续 , 10 30 , 用药达3 个月。美国心脏病协会(AHA) 提出,大剂量ASA 口服剂量为80～100 mg/ (kg·d) ,持续服药至病程第14 天,以后3～5mg/ (kg·d) ,至病程6～8 周。
川崎病 研究进展
刘瀚旻
自上世纪60年代日本川崎富作首次报道以来,至今 日本已报道川崎病16万病例，亚、欧、美、澳洲及南非 世界各地均有报道。在许多国家,川崎病已取代风湿热 成为儿童后天性心脏病的主要病因，因此引起儿科医生 的普遍重视。
随着对川崎病认识的不断深入，其病因学、诊断学 及治疗学方面都有不同程度的进展。美国心脏学会2004 年也对川崎病的临床指南重新修订。现就一些热点问题 综述如下：
非典型KD 诊断的参考项目
卡介苗(BCG) 接种处再现红斑； 血小板数显著增多； CRP、ESR明显增加； 超声心动图示冠状动脉扩张或动脉壁辉度增强； 出现心脏杂音(二尖瓣关闭不全或心包摩擦音)； 伴低白蛋白血症、低钠血症。
心血管损害及其评价
KD 心血管损害可以累及血管(全身动脉瘤如腋、髂、 肾等，发生率1.7%，全身动脉瘤均伴有CAA )、心肌、心 包(心包积液17.1%)、传导系统和瓣膜，其中有的发生率 不低，但是但这些损害除 CAA 等冠状动脉损害外多是一 过性的，仅少数导致严重后果。例如，彩色Doppler可发 现病程中二尖瓣反流的发生率高达47％，一般为一过性病 变，但遗留严重二尖瓣反流以致需要换瓣者亦偶有报道。 心肌炎一般轻微，但偶导致心力衰竭甚至心原性休克。
治疗
大剂量静脉丙种球蛋白：1984年起多中心随机对照 试验证明与阿司比林联合应用，疗效十分肯定，迅速退 热，炎症反应指标恢复加速。用此方案治疗近期冠状动 脉瘤发生率仅 8％，远期降至 2％，远好于单用阿司比 林的对照组(分别为23%和11%)，而且已有资料说明 IVIG治疗后即使发生CAL，在1-2年内消散的也更多。
流行病学
发病率有年差异，大致平均 3 年出现一个流行年。 发病高峰在 3~5 月。本病可以复发，日本最近全国调查 表明复发率为6.89/千人·年，以首次发病后1年内多见。 近年大系列的统计表明复发病例首次和第二次发病心血 管损害发生率都明显高于无复发的病例。
诊断学：川崎病临床和病理分期
分期 I 病程 <10天 <10天 临床表现 发热、结膜炎、 发热、结膜炎、皮 疹，口腔改变、淋 口腔改变、 巴结肿大 病理改变 急性冠A周围炎， 急性冠A周围炎，冠A和主 A的微血管炎；全心炎； 的微血管炎；全心炎； 房室传导系统的炎症
III
28-45天 28-45天
>50天 >50天
KD 的多种临床表现
约 1/4 病人有无菌脑膜炎 ，CSF WBC 25~100/mm3, 淋巴为主。 一过性肢体轻度瘫痪者并不少见 感音性耳聋 关节疼痛或关节炎常见( 30％)。早期出现的关节炎， 关节滑膜液 WBC 10~30万/mm3，中性为主；晚期起病者 约 5万/mm3，50%为单核。 腹泻、或胆囊肿大、肝酶升高黄疸和假性肠梗阻。 无菌性脓尿在第一周可高达 75％。
发病机制假说： 发病机制假说：细菌热休克蛋白作用
研究发现川崎病患儿对结核菌素试验和纯化蛋白衍 生物试验有超敏反应性。有学者认为, 川崎病患儿起病前 可能有细菌感染过程,这种外源性细菌HSP65与人类同源 HSP63具有共同的抗原决定簇。前驱感染后，因交叉抗 原刺激,导致免疫自稳机制的错误调节,使针对自身 HSP63 的T细胞将血管组织作为靶器官,引起血管的广泛 免疫损伤。
治疗
IVIG已成为严重KD病例的首选治疗，美国心脏协会 建议所有KD病例使用IVIG。但本品价格昂贵，作为生物 制品理论上尚不能完全排除传播其他疾病的可能，并要 求在起病7～10日使用才有肯定疗效。最近有资料提示 <5天使用 IVIG可能是部分病例耐药的原因。
治疗
IVIG应在起病10日内给予，一般而言若已出现蜕皮、 热退已数日的病人不再使用IVIG，因为IVIG不可能预防 其CAL的发生。但是，如果10天后仍持续发热，IVIG仍 然应当考虑，因为发热本身是CAL的危险因素。新近的 美国心脏学会建议指出10天后仍有临床或实验室炎症证 据者（SR,CRP↑）应使用IVIG。
治疗
IVIG疗法适应证为冠状动脉瘤高危患者。目前多采用 原田计分法判断: (1) 白细胞数> 12 ×109/ L (2) 血小板数> 350 ×109/ L (3) CRP 强阳性( > 40. 0 mg/ L) (4) 红细胞压积< 0. 35 (5) 血浆白蛋白< 35 g/ L (6) 年龄≤12 个月 (7) 男性 发病7 d 以内计分,每项为1 分。计分4 分以上者为IVIG 的适应证。
治疗
IVIG治疗的机理可能的解释包括： 丙种球蛋白使单核细胞、血小板或血管内皮细胞表 面的Fc受体饱和,阻断免疫激活过程; 中和可能存在的病原和致病物质; 通过负反馈调节抑制抗体生成； 使抗独特型(idiotype)抗体修复(对抗原的特异抗体产 生达到一定量时，引起抗Ig分子独特性的免疫应答，即 抗抗体的产生，它维持免疫应答对稳定平衡)； 抑制血小板源生长因子(PDGF)受体途径的激活。
虽然至今尚未找到直接的致病微生物，但近年来许多 研究者认为KD是微生物毒素以超抗原介导机制所引起的 免疫性血管炎综合征。 超抗原：某些细菌产物可使很高比例的T细胞激活,由 于这类物质具有强大的激活能力,故被称为超抗原。 主要包括：葡萄球菌肠毒素 中毒性休克综合征毒素 表皮剥脱性毒素 链球菌致热外毒素 小肠结肠类耶氏菌膜蛋白
内皮依赖性舒张功能障碍
测量方法：患儿取仰卧位，右上肢外展15 度，以 二维超声显示肱动脉,取肘上2～15 cm处肱动脉长轴， 在心室舒张末期测量肱动脉直径及血流速度。患儿在测 试前休息10 min ,测定基础值(D0) 。进行反应性充血试 验, 充气加压至260mmHg，持续5min后迅速放开，在放 开后10 s 重新测量肱动脉直径(D1) 及血流速度。计算加 压前后血管直径和血流速度的变化值占基础测值的百分 比(∆%) 。
治疗
退热后和恢复期应使用小剂量阿司比林，因为此时 阿司比林治疗的目的变成了抗血栓或对抗血小板激活。 阿司比林通过抑制环氧化酶发挥作用，小剂量阿司比林 足以阻断TXA2在血小板上的生物合成( TXA2是强大的 血小板聚集的激活物 )，而又不致于显著地干扰血管内 膜的PGI2的合成( PGI2是强大的抗血小板聚集的物质 )， 大剂量阿司比林则使两者的合成均被阻断。
流行病学
日本 5 岁以下发病率为 34.3/10万人.年，93-94 年 全国调查高达 95/10人.年，同胞兄弟中再发风险达2。1%， 为一般人群的10倍。美国报告则多在 5/万人.年以下，而 且以亚裔移民发病率最高。 主要见于 4 岁以下小儿( 占80% ), 其发病高峰在 611月( 美国为 15~2 岁)，男∶女=1.35~1.6。少见于3个月 以下婴儿，7岁以后亦很少见。
冠状动脉损害
判断川崎病冠脉损伤程度的最准确的方法是冠脉造 影。另外,血管内超声能提供血管内壁形态的准确资料,如 血管壁结构、血管内膜增厚及钙化程度、管腔内径等,和 冠脉造影结合起来应用,对手术或介入治疗方式有非常重 要的指导意义。
冠状动脉损害
二维超声心动图(2DE)是诊断和随访CAA的主要工 具，其可靠性和诊断价值一直评价甚高，对近段冠状动 脉的CAA而言其敏感性达100％，特异性93～97％。 Arjuman 等观察3～16岁小儿，2DE所见左右冠状动脉 直径从2mm缓慢增长到5mm，略大于冠状动脉造影所 见。国内研究认为，各年龄组小儿冠状动脉直径≥主动 脉内径的0.3倍可认为有冠状动脉扩大。
诊断学
非典型KD (指不具备KD 诊断标准条件者) 的诊断， 为近几年儿科医师重视的问题。非典型KD见于以下两 种情况： 诊断标准6 项只符合4 项或3 项,但在病程中经超声 6 4 3 , 心动图或心血管造影证实有冠状动脉瘤者(多见于< 6 个 月的婴儿或> 8 岁的年长儿) ，属重症； 诊断标准6 项中只有4 项符合,但超声心动图检查可 见冠状动脉壁辉度增强，提示冠状动脉炎,此型冠状动 脉扩张少见。
该假说最新研究提出：川崎病免疫系统异常活化导 致的血管炎性损伤，须经下述两个步骤： 微生物毒素类超抗原引起循环中TCR2Vβ制性的T细 胞多克隆激活； 由超抗原活化的T 细胞循环池中的自身反应性T 细胞 表达针对靶器官(血管组织) 的归巢受体。这些表达归巢 受体的自身反应性T细胞以特殊机制渗透入血管壁，并识 别血管组织内的自生抗原，触发细胞与分子炎性反应的 级联事件，导致免疫性血管炎的发生 。
内皮依赖性舒张功能障碍
川崎病患儿在不同时期均存在血管内皮依赖性舒张 功能障碍，随着时间的推移，内皮功能异常更加显著， 且冠状动脉瘤形成者与无冠状动脉损害者血管内皮依赖 性舒张功能障碍并无显著性差异。 血管内皮功能的异常可能在川崎病患儿的病情发展 过程中起着重要作用。川崎病患儿不同时期血管内皮舒 张功能的变化与其病理过程大致相同,提示肱动脉内皮功 能异常可能是全身血管炎的结果。
1999年日本第15届 KD 全国调查仅4项主征符合的 不完全 KD 占3.7%。不完全 KD易发生于高危人群， CAA 发生率高，预后严重。台湾报道<1岁的KD中不典 型者多达31.2%,,其冠状动脉扩张发生率达35.4%。有人 提出，6~12 个月以下的婴儿持续发热原因不明者( 尤其 热退后有甲周蜕皮者)，应作二维超声心动图检查。有人 提出只要有冠状动脉扩大，即使只有 2~3 个主征也可考 虑不完全 KD 的诊断。