他汀类药物的临床治疗应用进展分析

他汀类药物的临床治疗应用进展分析

发表时间：2017-04-10T15:52:11.783Z 来源：《中国误诊学杂志》2017年第3期作者：杨佳宾

[导读] 普伐他汀由日本三共制药开发，1989年上市。

锦州市古塔区敬业社区卫生服务中心 121000

摘要：目前他汀类药物是临床治疗高脂血症的常用药物。它是CoA还原酶抑制剂，通过可逆性的竞争辅酶使HMG-CoA不能转化为甲羟戊酸，从而抑制内源性胆固醇合成、降低低密度脂蛋白、升高高密度脂蛋白。近年的研究表明，他汀类药物还有保护心血管，抗心律失常，抗骨质疏松，抗肿瘤以及保护糖尿病肾病等功能。现将此类药物的临床应用及不良反应综述如下。

关键词：他汀类药物；临床应用；不良反应；应用进展

1.常用的他汀类药物

他汀类药物分为天然化合物（如洛伐他丁、辛伐他汀、普伐他汀、美伐他汀）和人工合成化合物（如氟伐他汀、阿托伐他汀、罗伐他汀、西立伐他汀、匹伐他汀）。

最早上市的洛伐他汀是从土曲霉菌培养液中提取，口服吸收率30%，口服2～4小时血药浓度达到峰值，血浆蛋白结合率约95%，经肝脏代谢。

辛伐他汀由美国默克公司开发，1998年上市。辛伐他汀为洛伐他汀的甲基化衍化物，首过效应较洛伐他汀高，口服吸收率85%。美伐他汀因为药效弱不良反应多而未用于临床，主要用于制备它的羟基化衍化物普伐他汀。

普伐他汀由日本三共制药开发，1989年上市。普伐他汀降低胆固醇的作用较明显，而对甘油三酯几无降低作用，其肾脏排泄率较高，可占吸收药量的20%～40%。除调脂作用外，尚能抑制单核-巨噬细胞向内皮的黏附和聚集，具有抗炎作用。

氟伐他汀由瑞士诺华公司开发，1993年12月获得美国FDA批准，次年在英美上市。氟伐他汀为首种人工合成的他汀类药物，能同时阻断HMG-CoA还原酶的底物和产物，在调脂的同时，能抑制血小板聚集和改善胰岛素抵抗。口服吸收迅速且完全，不受食物影响，肾脏排泄率小于5%。消除半衰期为0.5小时。

西立伐他汀可引起肌痛发生率（6%）远远大于阿托伐他汀（0.2%）及辛伐他汀（1.1%），而且西立伐他汀与贝特类调脂药合用，毒性大大增加（肌痛发生率17%），该药被禁止使用。

罗伐他汀（又叫瑞舒伐他汀）能选择性地作用于肝细胞，对HMG-CoA还原酶的抑制作用最强。口服10～40mg/d可减低HDL-C水平52%～63%，且可升高HDL-C。经研究显示，该药的耐受性和安全性较高。

阿托伐汀口服能迅速吸收，经肝酶细胞色素P450代谢，代谢后其活性代谢产物仍可抑制HMG-CoA的活性。

匹伐他汀钙是由日本化学工业兴和株式会社共同开发，2003年7月在日本上市。匹伐他汀钙是第三代他汀类药物，与罗伐他汀（瑞舒伐他汀）同时被称为”超级他汀”，是目前降血脂效果最好的他汀类药物之一，具有高效（1mg即可起效），安全（不与其他药物竞争代谢）等特点[2]。

2.他汀类药物的药理作用

2.1降血脂作用

他汀类药物通过竞争性抑制内源性胆固醇合成限速酶（HMG-CoA）还原酶，该酶是介导胆固醇的合成甲羟戊酸的关键酶。细胞内羟甲戊酸代谢途径一旦被阻断，细胞内胆固醇合成就会减少，从而反馈性刺激细胞膜表面（主要为肝细胞）低密度脂蛋白（LDL）受体数量和活性增加，从而使血清胆固醇清除增加进而水平降低。他汀类药物还可通过抑制血浆中极低密度脂蛋白（VLDL）在肝脏中合成和增强脂肪细胞中脂蛋白脂酶活性降低甘油三酯水平[3]。因此，他汀类药物是目前临床上有的调脂药。

临床研究表明早期上市的他汀类药物如洛伐他汀、普伐他汀、辛伐他汀等可降低低密度脂蛋白25%～39%，甘油三酯 8%～12%，以及使高密度脂蛋白增加 6%～8%。目前市场销售的他汀类药物如阿托伐他汀、瑞舒伐他汀等可降低低密度脂蛋白高达55%，甘油三酯可达20%，高密度脂蛋白增加10%[4]。

2.2心血管保护作用

他汀类药物从三个方面起到保护心血管作用：

⑴抗氧化及改善血管内皮功能他汀类药物可以增强保护血管内皮功能的因子NO和VEGF的活性，改善血管的内皮功能。还通过修饰体内类异戊二烯化中的小G蛋白，减少血管内皮细胞中ROS的产生，减轻氧化应激反应，从而保护心肌细胞[5]。

⑵抑制炎症反应他汀类药物可以使细胞趋化因子和炎症黏附因子的反应表达减少，从而使机体发生炎症的趋向得到减轻[6]。

⑶抗血小板凝聚及预防血栓形成他汀类药物可以通过调节血栓素A2生成和血小板膜胆固醇合成，从而抗血小板聚集，使血栓形成得到减少，特别是对增高纤维蛋白原和血液中胆固醇血症所致的疾病症状，如血黏稠度高、血栓等效果较好。

临床上他汀类药物通过治疗动脉粥样硬化用于冠心病预防。他汀类药物因能降低血脂，降低胆固醇的合成，减少脂质浸润和泡沫细胞形成，发挥抗炎机制，对延迟动脉粥样硬化有利；可通过抑制血管壁细胞增殖和促进细胞凋亡，使内皮功能正常化，改变斑块的不稳定性；在降低胆固醇的同时调节血管的舒张，抑制血小板的聚集，从而延缓动脉粥样硬化的发生、发展。他汀类药物能显著降低患者的血压，尤期是高血脂合并高血压患者，用于治疗高血压效果显著。他汀类药物通过稳定斑块减少心力衰竭的发生，因此可有效治疗心力衰竭[7]。

2.3 抗心律失常

近年来的研究证明，他汀类药物具有减少心房颤动的发生，改善房颤复律后窦律的维持，减少致命性室性心律失常发生的作用。如阿托伐他汀可能通过抑制炎症预防房颤的发生。辛伐他汀能明显降低冠心病患者房颤的发生率从而使心性猝死的相对危险减少20%。

2.4 抗骨质疏松

他汀类药物可以有效的治疗骨质疏松症，降低髋部骨折及其他骨折的风险，其作用机制包括促进骨形成、影响骨代谢、提高骨密度

等。

2.5 对糖尿病肾病的保护作用

糖尿病患者多伴有肾脏损害，随病情延长可出现清蛋白尿，而尿蛋白是促进肾功能恶化的重要因素，尿清蛋白的水平与恶性心血管事件包括猝死的发生率呈正相关。近年来研究证实他汀类药物能调节糖尿病患者的血脂代谢紊乱，保护其血管内皮功能作用，其机制与其调节血脂，减轻炎症反应有关[8]。

2.6 抗肿瘤作用

有研究报道，在服用降血脂剂量的汀类药物可抑制肿瘤细胞增殖，诱导、促进肿瘤细胞凋亡[9]。辛伐他汀通过降低肿瘤坏死因子q诱导的人脐静脉内皮细胞基质金属蛋白酶9的表达，发挥抗肿瘤作用。

3.不良反应

他汀类药物的不良反应主要体现在三个方面：⑴对肝有一定损害，可能会有转氨酶的一过性增高，当血中转氨酶升高超过正常值3倍时，就应该减药或者停药；⑵引起肌肉的不良反应，如引起骨骼肌溶解。这种不良反应主要有两种类型：一种是只有肌肉本身的症状，没有肌酸激酶（CK）的增加，主要表现为大的肌肉（如股四头肌）酸痛、无力；另一种是在有肌肉症状的同时，也有肌酸激酶的增加；⑶脑出血。如果在卒中二级预防中大剂量使用他汀类药物治疗，根据SPARCL研究的结果，会增加患者发生脑出血的几率。

综上所述，他汀类药物在临床上因为安全有效，疗效显著，应用日益广泛，但也存在着一些不良反应，应该引起临床的重视。参考文献：

[1]韩春凤.他汀类药物临床应用进展.菏泽医学专科学校学报，2014，26（3）：73-75.

[2]任吉秋.他汀类药物市场分析.中国信息化，2013，6：370.

[3]Saiki A，Murano T，Watanabe F，et al.Pitavastatin Enhanced Lipoprotein Lipase Expression in 3T3-L1 Preadipocytes.Journal of atherosclerosis and thrombosis，2005，12（3）：163-168.

[4]Jones PH，Davidson MH，Stein EA，et parison of the efficacy and safety of rosuvastatin versus atorvastatin，simvastatin，and pravastatin across doses（STELLAR* Trial）.Am J Cardiol.，2003，92（2）：152-160.

[5]Farmer JA，Torre parative toler-ability the HMG-COA reductase inhibitors.Drug Safety，2000，23（3）：197．

[6]杨帆，丁伯平.他汀类药物的应用进展及存在问题.中外医学研究，2012，10（4）：162-164.

[7]包海燕.他汀类药物在治疗心血管疾病的临床应用与进展.中国医疗前沿，2013，8（6）：18-19.

[8]杜静，周钧，杨超，等.他汀改善实验性糖尿病内皮细胞功能的研究［J］.中国实验诊断学，2009，13（5）：584-587

[9]杨涵，段淼，孙世光.他汀类药物治疗心血管疾病的非降脂作用研究进展.中国循证心血管医学杂志，2011，3（3）：233-234.